背景及概述

頭孢克肟活性酯(甲酯)，又稱MICA活性酯，CAS：246035-38-1，是第三代口服頭孢菌素頭孢克肟的關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，化學(xué)全稱S-2-苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺基硫代乙酸酯，分子式，是國(guó)內(nèi)頭孢原料藥產(chǎn)業(yè)鏈中的核心精細(xì)化工原料。

理化性狀

頭孢克肟活性酯(甲酯)常溫下本品為類白至淺黃結(jié)晶粉末，高純品無(wú)結(jié)塊，熔點(diǎn)145～149℃，受熱熔融伴隨微量分解；微溶于水，易溶于二氯甲烷、DMF、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，難溶于烷烴類溶劑。產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性偏弱，分子內(nèi)含肟鍵、硫酯活性基團(tuán)，遇潮濕、高溫、酸性環(huán)境極易水解變色、活性衰減，儲(chǔ)運(yùn)需密閉防潮、避光低溫保存，工業(yè)包裝多采用25kg內(nèi)襯塑鐵桶封裝。

合成工藝

以氨噻肟側(cè)鏈酸、二硫化二苯并噻唑?yàn)榛A(chǔ)原料，在低溫?zé)o水溶劑體系中，經(jīng)三苯基膦催化縮合、濃縮、結(jié)晶精制制得頭孢克肟活性酯(甲酯)[1]；傳統(tǒng)工藝總收率約23%，現(xiàn)階段行業(yè)普及超重力合成技術(shù)，優(yōu)化投料配比與溫控，有效縮短反應(yīng)周期、提升產(chǎn)品純度至99%以上，同時(shí)減少三廢排放，契合醫(yī)藥化工綠色生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品執(zhí)行HG/T6141-2023行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)控游離側(cè)鏈酸、巰基苯并噻唑等雜質(zhì)限值。

圖1 頭孢克肟活性酯(甲酯)的合成反應(yīng)式

用途

頭孢克肟活性酯(甲酯)為頭孢克肟原料藥?；铣桑谌鯄A液相條件下，與7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸（7-AVCA）發(fā)生胺酯交換縮合，一步接入頭孢克肟特征側(cè)鏈，再經(jīng)水解、精制得到成品頭孢克肟原料藥。依托其高反應(yīng)活性，簡(jiǎn)化頭孢克肟合成步驟、減少副產(chǎn)物，大幅降低工業(yè)化生產(chǎn)成本，是口服頭孢克肟片劑、干混懸劑生產(chǎn)不可或缺原料；少量可用于其他氨基噻唑類頭孢衍生物研發(fā)合成。

參考文獻(xiàn)

[1]范美菊;湯沸;杜海生;王勇進(jìn).頭孢克肟側(cè)鏈(甲酯)活性硫酯的合成.[J]山東化工.2008-12-15.