技術(shù)背景

1H-苯并咪唑-5-羧酸，英文名為1H-Benzimidazole-5-Carboxylic Acid，又名苯并咪唑-5-羧酸或者苯并咪唑-5-甲酸，化學(xué)式C8H6N2O2，分子量162.15，CAS登錄號(hào)15788-16-6。常溫下呈棕色粉末狀，密度1.5±0.1g/cm3，熔點(diǎn)超過(guò)300℃，沸點(diǎn)542.5±23.0℃，閃點(diǎn)達(dá)281.9±22.6℃。分子含2個(gè)氫鍵供體、3個(gè)氫鍵受體。1H-苯并咪唑-5-羧酸屬于生物化學(xué)試劑，應(yīng)用于生命科學(xué)研究領(lǐng)域。H-苯并咪唑-5-羧酸需在避光、通風(fēng)干燥環(huán)境中儲(chǔ)存。

1H-苯并咪唑-5-羧酸的合成方法

1H-苯并咪唑-5-羧酸的合成方法較多。David S. VanVliet、Paul Gillespie以及Jan J. Scicinski在其研究論文《Rapid one-pot preparation of 2-substituted benzimidazoles from 2-nitroanilines using microwave conditions》中采用其自有的方法來(lái)合成制備1H-苯并咪唑-5-羧酸[1]。在一個(gè)配備攪拌子（可選）的CEM微波反應(yīng)瓶中，將硝基苯胺（0.36 mmol）、羧酸（1.03 mL，0.35 M）和氯化亞錫二水合物（3.0當(dāng)量）混合后，在130°C（125 W，1.0分鐘升溫時(shí)間）下加熱5分鐘。冷卻后，用水（4 mL）稀釋反應(yīng)混合物，并用50%水溶液NaOH調(diào)至中性（pH = 7.0 ± 0.5）。隨后用乙酸乙酯（3次，每次4 mL）萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)干燥（Na2SO4）、過(guò)濾并在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)品通過(guò)HPLC/MS/CLND分析，并采用硅膠塞（預(yù)裝柱500 mg）以30 mL乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化。純度低于95%的化合物進(jìn)一步使用ISCO CombiFlash 16sqx系統(tǒng)純化，梯度洗脫條件為乙酸乙酯-己烷5%～100%或二氯甲烷-甲醇0%～20%，得到目標(biāo)產(chǎn)物1H-苯并咪唑-5-羧酸，轉(zhuǎn)化率為83.2%，產(chǎn)率為60%。蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司在其發(fā)明專利《一種雷莫司瓊的合成方法》中采用了另一種方法制備出1H-苯并咪唑-5-羧酸，進(jìn)而進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究[2]。其合成制備1H-苯并咪唑-5-羧酸的方法如下：將甲酸500mL加入3,4-二氨基苯甲酸40g，攪拌加熱回流4小時(shí)，減壓濃縮，加水700mL，氨水調(diào)節(jié)pH為5-6，過(guò)濾干燥得到灰白色固體1H-苯并咪唑-5-羧酸。隨后以此為基本原料，進(jìn)行后續(xù)系列化合物的合成工作。

參考文獻(xiàn)

[1] David S. VanVliet, Paul Gillespie, Jan J. Scicinski. Rapid one-pot preparation of 2-substituted benzimidazoles from 2-nitroanilines using microwave conditions. Tetrahedron Letters[J]. 2005, 46(39): 6741-6743.

[2] 蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司. 一種雷莫司瓊的合成方法. CN105669655A[P]; 2016.06.15.