介紹
坎地沙坦酯中間體分子含苯并咪唑母核、氰基聯(lián)苯側(cè)鏈及羧酸乙酯基團(tuán)，化學(xué)穩(wěn)定性較好，對(duì)酸、堿及熱具有一定耐受性，是合成抗高血壓藥物坎地沙坦酯的關(guān)鍵核心中間體，后續(xù)經(jīng)水解、縮合、脫保護(hù)等反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為坎地沙坦酯活性成分，也可作為合成含苯并咪唑骨架類血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑的重要合成原料。
圖一 坎地沙坦酯中間體
合成
坎地沙坦酯中間體的合成步驟如下：
向干燥后的四口燒瓶投入40.25g（1 當(dāng)量）干燥好的氨基苯甲酸酯底物，加入120mL重蒸無(wú)水甲苯，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速350r/min，室溫?cái)嚢?5min至固體完全溶解，得到淺黃澄清均相液。隨后投入73.70g（3.5 當(dāng)量）過(guò)量正碳酸四乙酯。投料完成后以2℃/min勻速升溫，避免局部過(guò)熱引發(fā)副反應(yīng)，直至體系達(dá)到甲苯常壓回流溫度110~112℃，保持穩(wěn)定回流狀態(tài)，開(kāi)啟分水器每 1h 排空一次富集的乙醇餾分，防止乙醇回流降低反應(yīng)效率。回流保溫12~16h完成雜環(huán)構(gòu)建：底物苯環(huán)上相鄰的游離伯氨基、芐基取代仲氨基，會(huì)先后對(duì)正碳酸四乙酯的中心親電碳發(fā)生兩次親核加成，逐步脫除兩分子乙醇生成雙氨基縮醛中間體，再經(jīng)分子內(nèi)脫水閉環(huán)形成五元苯并咪唑環(huán)，咪唑環(huán) 2 位保留乙氧基結(jié)構(gòu)，底物原有聯(lián)苯氰基、7 位羧酸乙酯全程不參與反應(yīng)。
反應(yīng)每隔 2h 取樣做反相 HPLC 跟蹤，采用 C18 分析柱，乙腈 - 0.1% 磷酸水溶液梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，當(dāng)原料底物的色譜峰面積占比≤0.5% 時(shí)判定反應(yīng)終點(diǎn)，常規(guī)條件下回流 14h 即可實(shí)現(xiàn)原料完全轉(zhuǎn)化。過(guò)程中回流溫度嚴(yán)禁超過(guò) 115℃，否則會(huì)出現(xiàn)乙酯基熱分解、氰基水解開(kāi)環(huán)等雜質(zhì)；若前期反應(yīng)速率偏慢，可添加 0.05 當(dāng)量弱有機(jī)酸對(duì)甲苯磺酸作溫和催化劑，將反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)縮短至 8~10h。干燥后的有機(jī)相減壓旋蒸脫溶劑得到粗品，采用乙醇 - 水體系重結(jié)晶精制：按粗品：熱無(wú)水乙醇 = 1g:4mL 的比例將粗品溶于 65℃熱乙醇，緩慢滴加去離子水至體系微渾濁，以 1℃/h 速率降溫至 5℃析晶 8h，過(guò)濾后用預(yù)冷乙醇淋洗濾餅，45℃真空干燥 12h，最終得到白色粉末坎地沙坦酯中間體，該流程總收率可達(dá) 88% 以上，產(chǎn)物 HPLC 純度可提升至 99.5% 以上[1]。
圖二 坎地沙坦酯中間體的合成
參考文獻(xiàn)
[1]D. Sam Daniel Prabu, Sivalingam Lakshmanan, N. Ramalakshmi, et al. (2019): Synthesis, characterization of benzimidazole carboxamide derivatives as potent anaplastic lymphoma kinase inhibitor and antioxidant activity, Synthetic Communications, DOI: 10.1080/00397911.2018.1554144