介紹

5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺是兩款藥物帕博西林(Palbociclib)和瑞博西林(Ribociclib)共用的關(guān)鍵中間體。它的分子式為C?H??BrClN?，分子中嘧啶環(huán)上的氯、溴原子具有良好的親電取代反應(yīng)活性。

圖一 5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺

含量測定

色譜條件的選擇

為定量測定5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺的含量，對分析方法進行了摸索和優(yōu)化，對比了三氟乙酸和磷酸系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)三氟乙酸系統(tǒng)基線波動較大，且分離效果沒有磷酸好，最終選擇了磷酸。對各雜質(zhì)和樣品進行光譜掃描，發(fā)現(xiàn)在240 nm處，各雜質(zhì)和樣品均有較大吸收，結(jié)合各雜質(zhì)在樣品中的檢出情況，綜合考慮，選用240 nm作為檢測波長。

樣品中各雜質(zhì)含量的計算

先計算5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺對各雜質(zhì)的校正因子，根據(jù)線性試驗中5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺及各雜質(zhì)的線性回歸方程，以5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺的線性回歸方程的斜率與各雜質(zhì)線性回歸方程的斜率的比計算校正因子。再根據(jù)樣品檢測中有關(guān)物質(zhì)的面積歸一化方法，以有關(guān)物質(zhì)的色譜純度與校正因子的乘積即為有關(guān)物質(zhì)的含量。采用本方法可以快速檢測出樣品中有關(guān)物質(zhì)的含量。本方法靈敏度高、檢出限低，操作簡便并且具有良好的可操作性和穩(wěn)定性，結(jié)果準確可靠，可用于醫(yī)藥中間體5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺的質(zhì)量控制[1]。

圖二 5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4胺及各雜質(zhì)定量限

下游產(chǎn)品

帕博西林(Palbociclib)是的下游產(chǎn)品，于2015年2月被美國食品與藥品管理局批準聯(lián)合來曲唑用于治療陽性(ER+)/陰性(HER2)絕經(jīng)后晚期乳腺癌。帕博西林是細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)和6(CDK6)的抑制劑。瑞博西林(Ribociclib)于2017年3月13日，由美國FDA批準為CDK4/6抑制劑。它與一個芳香化酶抑制劑組合作為初始基于內(nèi)分泌治療為有激素受體(HR)-陽性，人表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期或轉(zhuǎn)移乳癌絕經(jīng)后婦女的治療。兩款藥物均通過抑制CDK4 和CDK6,顯著改善患者的進展生存期。

參考文獻

[1]柳毅,張衛(wèi),王文標,等. 藥物中間體5-溴-2-氯-N-環(huán)戊胺嘧啶-4-胺的有關(guān)物質(zhì)含量分析方法[J].廣州化工,2023,51(21):85-87.