介紹

2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩的分子式為C??H??BrFS，不溶于水，微溶于加熱的DMSO和正己烷，易溶于DMF等常用有機溶劑；它是合成2型糖尿病治療藥物卡格列凈（坎格列凈）的關鍵中間體，在SGLT2抑制劑類降糖藥的工業(yè)化生產(chǎn)中具有不可替代的作用。

圖一 2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩

制備

現(xiàn)有制備的不足

中國專利申請CN103214471A報道了以原料(5-溴-2-甲基苯基)[5-(對氟苯基)噻吩-2-基]甲酮進行還原反應得到2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩，反應條件為在酸 (BF3 .Et2O或三氟乙酸、甲磺酸等)存在下在適當溶劑(如乙腈，二氯甲烷等)中，用硅烷試劑 (三乙基硅烷等)處理，或在堿存在下在適當溶劑(乙二醇等)中在稀有氣體氣氛下在高溫下，用水合肼處理。一方面，該方法需要使用硅烷試劑，價格昂貴，易燃，有刺激性氣味；收率低，僅為78％ ；并且，需要采用色譜進行純化，后處理繁瑣。另一方面，如果采用水合肼進行還原處理的話，該方法需要在稀有氣體氣氛下進行，反應條件要求苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；另外，該方法還需要在190℃的高溫下進行，能耗大，成本高。

稱取(5-溴-2-甲基苯基)[5-(對氟苯基)噻吩-2-基]甲酮10g，溶于四氫呋喃100ml中，加入1M硼烷四氫呋喃絡合物4ml ，將體系加熱至50～55℃反應12小時，原料反應完全后， 加入20ml水，用50ml二氯甲烷萃取后濃縮得到2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩 9 .5g，純度99 .0％，收率97 .7％。1HNMR(DMSO-d6)δ2 .25(3H，s)，4 .15(2H，s，Ph-CH2-噻吩)，6 .85(1H，d，J＝3 .5Hz，噻吩)，7 .17(1H，d，J＝8 .0Hz)，7 .21(2H，quasi-t)，7 .31(1H，d，J＝3 .5Hz，噻吩)，7 .36(1H，dd， J＝8 .0，1 .9Hz)，7 .44(1H，d，J＝1 .9Hz)，7 .60(2H，m)。對于C18H14BrFS的分析計算值：C，59 .84；H，3 .91；Br，22 .12；F，5 .26；S，8 .87。實際測量值：C，59 .89；H，3 .86；Br，21 .93；F，5 .17；S，8 .85。具有例如如下優(yōu)點：(1)所使用的還原試劑價格便宜，工藝上更安全，環(huán)境友好；(2)產(chǎn)物的收率顯著提高， 達到90％以上，甚至達到97 .7％；(3)不需要采用色譜純化，僅需采用有機溶劑萃取、濃縮， 因此后處理操作簡單；(4)還原反應不需要在稀有氣體氣氛下進行，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；(5) 還原反應不需要在高溫下進行，節(jié)省能源，降低生產(chǎn)成本。

圖二 2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩的合成

下游產(chǎn)品

Canagliflozin坎格列凈，即(1S)-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基] 甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩的下游產(chǎn)品。該藥品是由強生制藥公司的子公司楊森制藥公司研發(fā)，于2013年3月29日獲FDA批準用于治療II型糖尿病的降血糖藥物，是FDA批準的首個鈉-葡萄糖-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 (SGLT2)抑制劑。根據(jù)坎格列凈的市場占有率、糖尿病患者人數(shù)的持續(xù)上漲及患者控制血糖的難度加大，分析師們預測這款藥物到2016年的銷售額會超過6億美元[1]。

參考文獻

[1]浙江華海藥業(yè)股份有限公司,上?？苿偎幬镅邪l(fā)有限公司.一種坎格列凈中間體2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩的制備方法:201580012536.8[P].2019-04-26.