前言

沙格列汀以是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑類抗糖尿病藥,該藥具有降血糖作用明顯、副作用小、患者依從性好、安全性高的優(yōu)點(diǎn),無(wú)論是單一用藥還是與二甲雙胍聯(lián)合用藥都具有很好的治療效果,因此受到廣泛的關(guān)注。3-羥基金剛烷作為沙格列汀重要中間體2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-氧代乙酸的合成原料,目前已有多篇文獻(xiàn)對(duì)其合成方法進(jìn)行了報(bào)道,但尚有不足。

3-羥基金剛烷也是一種重要的化工原料,可經(jīng)Koch-Haff反應(yīng)制得重要的藥物中間體1,3-金剛烷二甲酸。該中間體主要用于制備抗病毒、抗腫瘤等特效藥物,并且在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)新型功能高分子、特種表面活性劑、高性能潤(rùn)滑劑等方面具有廣泛用途。

合成方法^[1]

在150ml三頸瓶中加入1-金剛烷甲酸5.0g(0.028mol)、TEBAC 0.5g(0.002mol),再加入5%氫氧化鈉水溶液50ml和叔丁醇5ml攪拌。將反應(yīng)溫度控制在40℃,然后0.5h內(nèi)分次加入高錳酸鉀5.66g(0.036mol),然后升溫至60℃攪拌反應(yīng)8.5h。向反應(yīng)容器內(nèi)加入2.0g(0.016mol)無(wú)水亞硫酸鈉淬滅反應(yīng),攪拌,過(guò)濾。黑色濾餅再用熱水(15ml)洗滌3次，最后得到澄清濾液。澄清濾液在攪拌中用濃鹽酸調(diào)pH為2,攪拌10min后過(guò)濾,得到白色固體。濾液再用乙酸乙酯(20mlx4次)萃取,合并有機(jī)層后用飽和氯化鈉水溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑,析出白色固體。最后合并2次所得的白色固體并用甲醇-水(5:1)重結(jié)晶,干燥,得最終產(chǎn)物5.09g,收率為93.48%,純度為99.17%[HPLC面積歸一化法,色譜柱:Agilent C₁₈(50mmx2.1mm,1.8um);流動(dòng)相:1mol/L醋酸銨溶液-乙腈(40:60),流速:1mV/min;檢測(cè)波長(zhǎng):210nm;柱溫:40℃。最終產(chǎn)物的熔點(diǎn):200~201℃;¹H-NMR[二甲基亞砜(DMSO)-d₆,400MHz]δ:11.972(br,s,1H),4.450(br,s,1H),2.113~2.119(m,2H),1.637~1.645(m,6H),1.541~1.579(m,4H),1.463~1.517(m,2H);IR(KBr):3450、2900、1700、1250、1100、580cm^-1;電噴霧離子化質(zhì)譜(ESI-MS)m/z:195[M]^-。確定最終產(chǎn)物是3-羥基金剛烷。

參考文獻(xiàn)

[1] 李杰,廖琦,丁文華,等. 3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝優(yōu)化[J]. 中國(guó)藥房,2016,27(28):3933-3935. DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.13.