1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯也是魯索替尼關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，無色至淡黃色油狀/低熔點固體，溶于二氯甲烷、THF、甲苯、1,4-二氧六環(huán)，不溶于水，它是Suzuki偶聯(lián)構(gòu)建吡唑雜環(huán)骨架，用于合成魯索替尼等JAK激酶抑制劑、抗炎抗腫瘤藥物。

偶聯(lián)反應(yīng)

4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：將4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.70g,47.97mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯(14.04g,52.77mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2. 772g,2. 398mmol)和碳酸鈉(15.25g,143.9mmol)在1,4-二噁烷(150mL)和水(75mL)中的混合物在110℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后,用EtOAc稀釋混合物,并用水和鹽水洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠快速色譜法用10-30% EtOAc/己烷洗脫來純化殘余物。將純化的中間體溶解于THF(21mL)、水(90mL)和氯化氫(75mL,240mmol)中。將所得懸液在室溫下攪拌2小時。用6N NaOH將混合物調(diào)節(jié)至pH=9-10。加入己烷(150mL)。將所形成的固體過濾并用水(3X)洗滌以提供12.9g(85%)4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,為白色固體[1]。

6?氯?5?(1?(1?乙氧基乙基)?1H?吡唑?4?基)吡嗪?2?胺的合成：將5?溴?6?氯吡嗪?2?胺(5.00g，24.0mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯(6.38g，24.0mmol)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2加合物(0.980g，1.20mmol)和磷酸三鉀(10.18g，48.0mmol)于1,4?二噁烷(100mL)和水(20.0mL)中的混合物用氮氣吹掃并在90℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并濃縮。通過快速柱色譜(120g SiO2，EtOAc/己烷)純化該粗殘余物，以得到呈淡黃色蠟狀固體的6?氯?5?(1?(1?乙氧基乙基)?1H?吡唑?4?基)吡嗪?2?胺(5.07g，79％產(chǎn)率)[2]。

4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-bl噠嗪-3-腈的合成：向在1,4-二噁烷(15mL)和水(7.5mL)中4-氯-[1,2-b]噠嗪-3-腈11d (1.0g,5.63 mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸頻哪醇酯(1.80g，6.76mmol)的混合物在加入氬氣下加入K2CO3(3.12g，22.58mmol)、Pd(PPh3)4(252mg,0.22mmol),然后在85℃下加熱3h。將反應(yīng)混合物冷卻至RT,使用乙酸乙酯(200mL)來稀釋,使用水(100mL)和鹽水(50mL)來洗滌,經(jīng)MgSO4干燥、過濾,然后在真空下濃縮。通過快速柱層析[硅膠40g,使用己烷/乙酸乙酯,1:0至5:1洗脫，(使用己烷/乙酸乙酯=4:1的R_f=0.46)]來純化獲得的殘渣以得到4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-3-腈14a(1.39g,88%,黃色固體)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 因塞特公司. 作為JAK1抑制劑的哌啶-4-基氮雜環(huán)丁烷衍生物:CN201180023757.7[P]. 2013-03-20.

[2] 因賽特公司. 作為CDK2抑制劑的雙環(huán)胺:CN202080085261.1[P]. 2022-11-04.

[3] 拜奧克里斯特制藥公司. 作為JANUS激酶抑制劑的雜環(huán)化合物:CN201180028835.2[P]. 2013-03-13.