研究背景

青光眼是一類以特異性視神經(jīng)損害和視野缺損為特征的眼病，是目前主要的、不可逆性的致盲眼病之一。鹽酸多佐胺（商品名Trusopt）是一種局部眼用碳酸酐酶抑制劑，化學名稱為(4S,6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物單鹽酸鹽，適用于治療高眼壓或開角型青光眼患者的高眼壓，于1994年被FDA批準上市^[1-2]。

制備方法

方法一

(1)將化合物Ⅰ(6S)?4?羰基?5,6?二氫?4H?6?甲基?噻吩并[2,3b]硫代吡喃?2?磺酰胺?7,7?二氧化物作為起始原料，與乙胺進行亞胺化反應，得化合物Ⅱ(6S)?4?乙基亞氨基?5,6?二氫?4H?6?甲基?噻吩并[2,3b]硫代吡喃?2?磺酰胺?7,7?二氧化物；(2)將步驟(1)所得化合物Ⅱ與催化劑、手性配體(R)?(+)?1,1'?聯(lián)萘?2'?異丙氧基?2?二苯膦進行不對稱氫化反應，得化合物Ⅲ多佐胺；(3)將步驟(2)所得化合物Ⅲ與鹽酸混合，進行酸化，洗滌，干燥，得化合物Ⅳ，即鹽酸多佐胺。該發(fā)明合成方法簡單易行，手性選擇性強，成本較低，所得鹽酸多佐胺純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)^[1]。

方法二

以中間體(4S,6R-反式)-4乙胺基-5,6-二氫-6-甲基-4H-噻吩并[2,3b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物為原料，對其酯溶液進行結晶處理，以便獲得純化的物質；純化產(chǎn)物與鹽酸反應即可獲得鹽酸多佐胺。該工藝縮短了合成工序，進而節(jié)省了生產(chǎn)時間，提高了效率，降低了成本^[2]。

應用

醫(yī)藥技術領域報道了一種鹽酸多佐胺滴眼液及其制備方法。鹽酸多佐胺滴眼液主要由鹽酸多佐胺，緩沖劑，滲透壓調節(jié)劑，增稠劑和水制備得到。其中，增稠劑包括羥丙甲纖維素。制備方法如下：羥丙甲纖維素與70-90℃的水混合均勻，滅菌，冷卻至30-50℃，過濾，收集濾液I；將鹽酸多佐胺，緩沖劑，滲透壓調節(jié)劑與水于40-70℃混合均勻，過濾，收集濾液II；混合濾液I和濾液II，調節(jié)pH至5.5-5.8，調節(jié)鹽酸多佐胺至處方量。該發(fā)明在配制增稠劑溶液時，采用特定的過濾溫度，降低藥液粘度，提高可過濾性，使增稠劑有效過濾到藥液中，提高了滴眼液批次間粘度穩(wěn)定性和藥效穩(wěn)定性，并且有效減少了有關物質的形成^[3]。

參考文獻

[1]袁遙.一種鹽酸多佐胺的手性合成方法:CN202110705684.5[P].

[2]劉傳志,李孝,聶翠翠,等.制備鹽酸多佐胺的方法及純化中間體的方法:CN202010123410.0[P].

[3]胡奎,于艷春,郭亞兵,等.鹽酸多佐胺滴眼液及其制備方法:CN201811241649.7[P].