洛替拉納作為一種新型異噁唑啉類化合物，其作用機(jī)制屬于γ-氨基丁酸（GABA）受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能夠通過(guò)干擾寄生蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)的正常抑制性信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮殺蟲(chóng)效應(yīng)。洛替拉納通過(guò)拮抗GABA受體，導(dǎo)致寄生在眼瞼部位的蠕形螨出現(xiàn)痙攣性麻痹，最終因無(wú)法正常攝取營(yíng)養(yǎng)而陷入饑餓狀態(tài)并走向死亡，從而有效清除病原體并緩解患者眼部炎癥癥狀。
圖1 洛替拉納的性狀圖
開(kāi)發(fā)背景
蠕形螨瞼緣炎是蠕形螨感染瞼緣所致的慢性炎癥疾病，約占所有瞼緣炎病例的三分之二以上，主要表現(xiàn)為眼瞼搔癢、眼異物感、眼干、瞼緣充血、鱗屑及睫毛根部袖套狀分泌物，嚴(yán)重者可引起結(jié)膜及角膜并發(fā)癥。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)臨床針對(duì)蠕形螨瞼緣炎的治療手段極為有限。由于缺乏特異性藥物，醫(yī)生多采用物理清潔、局部抗炎藥物或人工淚液等對(duì)癥處理方式，不僅無(wú)法徹底清除螨蟲(chóng)，還存在起效慢、易復(fù)發(fā)、刺激眼表等問(wèn)題。2023年7月，洛替拉納的滴眼液劑型獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，專門(mén)用于成人蠕形螨瞼緣炎的治療。
制備方法
研究人員報(bào)道了一種洛替拉納的制備方法，該合成路線共包含六個(gè)關(guān)鍵步驟：步驟A為氧化反應(yīng)，即將3-己炔-2,5-二醇溶于適當(dāng)溶劑后加入氧化劑進(jìn)行氧化，生成中間體1，即3-己炔-2,5-二酮；步驟B為噻吩環(huán)的合成構(gòu)建；步驟C為水解反應(yīng)；步驟D為酰胺縮合反應(yīng)；步驟E為羥醛縮合及隨后的脫水反應(yīng)；步驟F為最終的環(huán)化反應(yīng)，在此步驟中，將中間體5與鹽酸羥胺及堿在溶劑中溶解后進(jìn)行環(huán)化，即可制得洛替拉納。與現(xiàn)有技術(shù)相比，洛替拉納的該制備方法具有多重顯著優(yōu)勢(shì)：首先，起始原料3-己炔-2,5-二醇和巰基乙酸酯來(lái)源廣泛且價(jià)格低廉，使得洛替拉納的生產(chǎn)物料成本得到極大降低；其次，整個(gè)工藝操作簡(jiǎn)便，無(wú)需復(fù)雜的后處理操作，有利于縮短生產(chǎn)周期；此外，洛替拉納的整個(gè)合成過(guò)程中未涉及危險(xiǎn)試劑的使用，反應(yīng)條件溫和且安全可控，對(duì)操作人員友好，因此洛替拉納的該制備方法具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景，適合進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化放大生產(chǎn)。[1]
檢測(cè)方法
研究人員開(kāi)發(fā)了一種洛替拉納的檢測(cè)方法，有效解決了洛替拉納含量測(cè)定過(guò)程中存在的技術(shù)問(wèn)題。該洛替拉納的檢測(cè)方法具體包括以下實(shí)施步驟：步驟a，分別制備洛替拉納的對(duì)照品溶液和洛替拉納的待測(cè)樣品溶液；步驟b，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，即采用高效液相色譜（HPLC）對(duì)56個(gè)不同濃度水平的洛替拉納對(duì)照品溶液進(jìn)行逐一測(cè)定，以洛替拉納的色譜峰面積與其對(duì)應(yīng)的濃度值進(jìn)行線性回歸分析，從而獲得洛替拉納的標(biāo)準(zhǔn)曲線及相應(yīng)的線性回歸方程；步驟c，樣品測(cè)定與含量計(jì)算，將經(jīng)前處理后的洛替拉納樣品溶液注入HPLC系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)定，記錄色譜圖及各組分峰面積，并依據(jù)步驟b中建立的線性回歸方程計(jì)算樣品溶液中洛替拉納的具體含量。本發(fā)明所建立的洛替拉納檢測(cè)方法具有樣品前處理步驟簡(jiǎn)單、操作便捷、結(jié)果準(zhǔn)確可靠、檢測(cè)效率高且易于推廣應(yīng)用的突出優(yōu)點(diǎn)，能夠有效監(jiān)控合成樣品中洛替拉納的含量及其相關(guān)雜質(zhì)情況，從而為洛替拉納最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供可靠保障。[2]
副作用
臨床試驗(yàn)中洛替拉納最常見(jiàn)的副作用是在10%的患者中出現(xiàn)刺痛和灼燒，據(jù)報(bào)道在10%的患者中，不到2%的患者報(bào)告的其他眼部不良反應(yīng)包括瞼板腺囊腫/麥粒腫和點(diǎn)狀角膜炎。
參考文獻(xiàn)
[1] 許磊川,耿立明,陳光. 一種洛替拉納的制備方法:CN202510849042.0[P].
[2] 王瑤,范超逸,許磊川等. 一種洛替拉納的檢測(cè)方法:CN202510068323.2[P].