介紹
鄰氨基三氟甲氧基苯又稱2-三氟甲氧基苯胺，分子式為C?H?F?NO，其分子兼具活潑氨基與強吸電子三氟甲氧基基團，可發(fā)生重氮化、酰化、偶聯(lián)等多種反應(yīng)，化學穩(wěn)定性良好。它是醫(yī)藥、農(nóng)藥及精細化工領(lǐng)域的關(guān)鍵含氟中間體，可用于合成含氟酰胺、脲類衍生物，廣泛應(yīng)用于抗真菌、抗腫瘤藥物與新型除草劑的合成。
圖一 鄰氨基三氟甲氧基苯
合成
向密封反應(yīng)瓶中依次加入25%氨水（1.8 mL，12.8 mmol）、一水合乙酸銅（0.13 mmol）與QCT（0.26 mmol）的N-甲基吡咯烷酮（1.8 mL）溶液，以及芳基鹵化物（1.28 mmol）。所得混合液置于設(shè)定溫度的油浴中，快速攪拌下加熱反應(yīng)指定時長。經(jīng)薄層色譜（TLC）監(jiān)測確認芳基鹵化物完全消耗后，將反應(yīng)瓶冷卻至室溫，開蓋暴露于空氣。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次（每次10 mL），有機相依次經(jīng)水洗滌2次（每次10 mL）、飽和食鹽水洗滌1次（10 mL），經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，粗產(chǎn)物鄰氨基三氟甲氧基苯通過硅膠柱層析純化[1]。
圖二 鄰氨基三氟甲氧基苯的合成
1. 硝化反應(yīng)工序
在20~45℃條件下，將221 g濃硫酸與127 g質(zhì)量分數(shù)93.5%的發(fā)煙硝酸混合配制成硝硫混酸。向四口燒瓶中加入356.2 g（1.812 mol）4-氯三氟甲氧基苯，降溫至0℃后滴加上述預(yù)配混酸；滴加過程嚴格控制體系溫度在0~8℃，滴加時長約3~4 h。滴加完畢后保溫攪拌30 min，繼續(xù)控溫不超過10℃，向體系中滴加水淬滅反應(yīng)；滴加完成后靜置分層。取上層油相，加入堿液（由10 g氫氧化鈉與30 g水配制而成），在35~40℃下洗滌30 min；再次靜置分層后得到產(chǎn)物432.3 g。經(jīng)氣相色譜分析，產(chǎn)物為4-氯-2-硝基三氟甲氧基苯與4-氯-3-硝基三氟甲氧基苯的混合物，總純度99.23%，兩種異構(gòu)體比例為50:50，反應(yīng)收率98%。
2. 氫化脫氯還原工序
向高壓反應(yīng)釜中加入243.4 g（1 mol）上述硝基異構(gòu)體混合物，再依次加入1000 g甲醇、202 g三乙胺、29 g鈀碳催化劑（鈀負載量5%，含水率66%）?？刂聘獌?nèi)溫度為80℃，通入氫氣并維持壓力2 MPa，反應(yīng)至脫氯過程完全；隨后降溫至20~30℃，過濾除去鈀碳催化劑。濾液脫除溶劑甲醇與三乙胺后，得到鄰氨基三氟甲氧基苯與間氨基三氟甲氧基苯的混合物共177.12 g，反應(yīng)收率98%[2]。
圖三 鄰氨基三氟甲氧基苯的合成2
參考文獻
[1]Lin B ,Liu H ,Scott M H , et al.Transition State Stabilizing Effects of Oxygen and Sulfur Chalcogen Bond Interactions.[J].Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany),2024,30(54):e202402011.DOI:10.1002/CHEM.202402011.
[2]Current Patent Assignee: QI CHEM - CN112159329, 2021, A