介紹

5-氨基-2,4-二氯嘧啶（2,4-Dichloro-5-aminopyrimidine）作為同時(shí)攜帶雙氯取代位點(diǎn)與氨基官能團(tuán)的嘧啶衍生物，是精細(xì)有機(jī)合成中構(gòu)建復(fù)雜分子的重要前體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域具備廣泛的應(yīng)用。分子式為C?H?Cl?N?，其母核為嘧啶六元雜環(huán)，2位與4位碳原子連接氯原子，5位碳原子連接伯氨基。水中溶解度較低，易溶于二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）等極性有機(jī)溶劑。其嘧啶母核可作為激酶抑制劑的核心骨架，用于構(gòu)建JAK激酶抑制劑、CDK4/6抑制劑、EGFR抑制劑等抗腫瘤與抗炎藥物

圖一 5-氨基-2,4-二氯嘧啶

合成工藝路線

工業(yè)化生產(chǎn)中，5-氨基-2,4-二氯嘧啶通常以尿嘧啶衍生物為起始原料，經(jīng)氯化、還原兩步核心反應(yīng)制備，工藝成熟度高，適合規(guī)?；a(chǎn)。

第一步為氯化反應(yīng)：以5-硝基-2,4-二羥基嘧啶為原料，以三氯氧磷為氯化試劑，在有機(jī)堿（如N,N-二甲基苯胺）催化下回流反應(yīng)，將嘧啶環(huán)上的兩個(gè)羥基替換為氯原子，得到2,4-二氯-5-硝基嘧啶中間體。該步反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶即可達(dá)到較高純度。

第二步為硝基還原：將2,4-二氯-5-硝基嘧啶的硝基還原為氨基。早期工藝多采用鐵粉/鹽酸還原體系，操作簡(jiǎn)單但三廢產(chǎn)量大；當(dāng)前主流工藝采用催化加氫法，以雷尼鎳或鈀碳為催化劑，在溫和壓力下進(jìn)行加氫反應(yīng)，原子經(jīng)濟(jì)性更高，副產(chǎn)物僅為水，產(chǎn)物5-氨基-2,4-二氯嘧啶純度更易控制。

反應(yīng)特性

5-氨基-2,4-二氯嘧啶具有多反應(yīng)位點(diǎn)的差異化活性，首先是氯原子的區(qū)域選擇性活性：受嘧啶環(huán)上氮原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響，4位氯原子的電子云密度顯著低于2位，親核取代反應(yīng)活性更強(qiáng)。在溫和條件下，胺類(lèi)、醇類(lèi)、硫醇類(lèi)親核試劑可優(yōu)先與4位氯發(fā)生取代，生成單取代的2-氯嘧啶中間體；后續(xù)升高溫度或增強(qiáng)親核試劑活性，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)2位氯的取代，高效構(gòu)建不對(duì)稱(chēng)雙取代嘧啶結(jié)構(gòu)。環(huán)上的伯氨基可發(fā)生重氮化反應(yīng)引入重氮鹽，進(jìn)而制備鹵素、羥基等取代的衍生物；也可通過(guò)酰化、磺酰化、縮合等反應(yīng)接入酰胺、脲、亞胺等官能團(tuán)[1]。

圖二 反應(yīng)特性

參考文獻(xiàn)

[1]Carlson R ,Gautun H ,Westerlund A .A Convenient Procedure for the Synthesis of Acetals from α‐Halo Ketones[J].Advanced Synthesis & Catalysis,2002,344(1):57-60.DOI:10.1002/1615-4169(200201)344:157::AID-ADSC573.0.CO;2-0.