6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯為白色至類白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)：132–135℃，易溶于二氯甲烷、THF、1,4-二氧六環(huán)、甲苯；微溶于甲醇；幾乎不溶于水，常溫穩(wěn)定，防潮避光儲(chǔ)存。6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯主要用于聯(lián)吡啶、芳雜環(huán)衍生物、光電有機(jī)材料合成；硼酸頻哪醇酯相比游離硼酸穩(wěn)定性更強(qiáng)，適合多步合成純化。

反應(yīng)信息

制備1-乙基-3-(5-(6-嗎啉代吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(IV-A):通過(guò)用氮?dú)獯祾?5分鐘使三氟甲磺酸2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基酯III(0.075g，0.20mmol)、6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(0.12g，0.40mmol)和K3PO4(0.13g,0.60mmol)的DMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液脫氣。然后，向該反應(yīng)混合物中加入二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(0.014g,0.020mmol)，隨后用氮?dú)庠倜摎?5分鐘。然后，將所得反應(yīng)混合物加熱到85℃并保持4小時(shí)。在反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)控)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒在冰冷的水上，然后用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物隨后在硅膠上純化(100-200M，3.5%MeOH-DCM)，得到所需產(chǎn)物(0.040g，52%)[1]。

制備4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)嗎啉(i14):向2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.6mmol)在正丁醇(6mL)中的攪拌溶液中，加入6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(0.226g,0.78mmol)和KF(0.139g,2.4mmol),并將反應(yīng)物用氬氣凈化20min。加入Pd₂(dba₃)₂(0.055g,0.06mmol)和Xantphos (0.057g,0.12mmol),并將反應(yīng)物在100℃加熱6h。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束以后,將溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物,將其使用2%的甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫液通過(guò)硅膠(230:400目)柱色譜法純化以得到4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)嗎啉(i14)(0.16g,57%)[2]。

制備3?(3?氟?5?甲氧基?2,6?二甲基苯基)?6?(6?嗎啉并吡啶?3?基)?7?對(duì)甲苯基?3,7?二氫?4H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?酮(19h)：分別稱取19g(200mg，0.38mmol，1.0eq)，18a(223mg，0.76mmol，2.0eq)，甲磺酸[正丁基二(1?金剛烷基)膦](2?氨基?1,1'?聯(lián)苯?2?基)鈀(II)(28mg，0.04mmol，0.1eq)，磷酸鉀(244mg，1.14mmol，3.0eq)于30mL微波管中，加入3mL的乙二醇二甲醚和0.6mL的水混懸。 加畢，室溫下氮?dú)庵脫Q三次，微波110℃反應(yīng)1h。待反應(yīng)完全，自然冷卻反應(yīng)液至室溫，加20mL水，體系以乙酸乙酯萃取(40mL×3)；合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮有機(jī)相得粗品19h，為黃色固體(280mg，產(chǎn)率63％)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 生物區(qū)歐洲有限公司. 抗菌稠合噻唑:CN200880126437.2[P]. 2011-04-13.

[2] UCB生物制藥私人有限公司. 9H-吡咯并-二吡啶衍生物:CN201680008314.3[P]. 2020-02-28.

[3] 康百達(dá)(四川)生物醫(yī)藥科技有限公司. 一種嘧啶酮衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用:CN202411640301.0[P]. 2025-05-20.