介紹
4-氯吡啶-2-甲酰胺（分子式C?H?ClN?O）的吡啶環(huán)2位連有甲酰胺基團(tuán)、4位被氯原子取代，兼具酰胺與鹵代吡啶的反應(yīng)特性；可發(fā)生酰胺的水解、脫水轉(zhuǎn)化，以及吡啶環(huán)上氯原子的親核取代反應(yīng)。
圖一 4-氯吡啶-2-甲酰胺
合成
路線一：將4-氯吡啶-2-羧酸（5.4 g，34.2 mmol，1.0當(dāng)量）與二氯亞砜（30 mL）配成非均相混合體系，加熱至80℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后減壓濃縮，將殘余物置于冰浴中，加入7 mol/L的氨甲醇溶液（45 mL）處理并攪拌15分鐘；隨后撤去冰浴，將反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將體系減壓濃縮，殘余物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶純化，最終得到固體產(chǎn)物4-氯吡啶-2-甲酰胺（5.14 g，收率96%）。 氫核磁共振譜（氘代二甲基亞砜為溶劑）δ：8.61~8.63（多重峰，1H）、8.21（多重峰，1H）、8.03~8.04（多重峰，1H）、7.76~7.83（多重峰，2H）；電噴霧電離正離子模式質(zhì)譜質(zhì)荷比：157（[M+H]+）[1]。
路線二：向100 mL三口反應(yīng)瓶中加入20 mL二氯亞砜與30 mL甲苯，攪拌條件下分批加入4-氯-2-吡啶甲酸（化合物2a，15.8 g，100 mmol），10分鐘內(nèi)加料完畢。加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合液置于80 ℃油浴中反應(yīng)6小時(shí)，隨后蒸餾除去二氯亞砜與大部分甲苯，向殘余物中加入10 mL甲苯使其溶解。 另取一只250 mL三口反應(yīng)瓶，加入70 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%~28%的氨水，冰水浴冷卻后，恒壓滴加上述制得的酰氯溶液，滴加完成后于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過濾，固體用3×20 mL水洗滌，干燥后得到棕色固體產(chǎn)物4-氯吡啶-2-甲酰胺，產(chǎn)量14.7 g，收率94%[2]。
圖二 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
在2 L三口燒瓶上安裝溫度計(jì)及套管、恒壓滴液漏斗與機(jī)械攪拌裝置；向三口瓶中加入137.3 g（0.8 mol）4-氯吡啶-2-羧酸甲酯與823 g甲醇，攪拌使原料完全溶解。將140.2 g（1.0 mol）質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%的氨水加入恒壓滴液漏斗中，控制體系溫度在15~30 ℃，緩慢滴入上述反應(yīng)瓶中，滴加時(shí)長20~30分鐘；滴加完畢后，保持15~30 ℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)5~8小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除甲醇，加入240 g水?dāng)嚢栉鼍В^濾后得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，氣相色譜純度99.1%[3]。
圖三 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成2
參考文獻(xiàn)
[1]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - US2005/245530, 2005, A1
[2]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - US2007/78140, 2007, A1
[3]Current Patent Assignee: SHANDONG OCEAN CHEMICAL INDUSTRY SCIENT RESEARCH I - CN112279809, 2021, A