MK-2206 2HCl化學(xué)全稱：8-[4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三氮唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮二鹽酸鹽，類白色固體，為MK-2206游離堿的二鹽酸成鹽形式，水溶性、口服吸收性優(yōu)于游離堿；也可制備單鹽酸鹽（MK-2206 mono-HCl），二者氯離子當(dāng)量不同。它是高選擇性變構(gòu)型AKT（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）廣譜抑制劑，抗腫瘤先導(dǎo)藥物。

合成方法^[1]

步驟一：4-氨基-2-氯煙酸醛（1-8）的合成

在攪拌狀態(tài)下，向Boc保護(hù)醛中間體1-7（20g，78.1mmol）與二氯甲烷（60mL）的混合液中緩慢滴加三氟乙酸（17.4mL，234mmol），全程控溫不超過(guò)25℃。滴加完成后將體系升溫至35℃，保溫?cái)嚢柽^(guò)夜（過(guò)程中有大量氣體釋放），隨后冷卻至室溫。向體系中加入25mL甲基叔丁基醚（MTBE），析出白色懸濁液，繼續(xù)攪拌熟化1h；抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌（10mL×2次），所得固體產(chǎn)物1-8三氟乙酸鹽真空干燥備用。

步驟二：叔丁基{1-[4-(5-氯-3-苯基-1,6-萘啶-2-基)苯基]環(huán)丁基}氨基甲酸酯（1-9）的合成

將45wt%氫氧化鉀水溶液（18mL，5當(dāng)量）于20分鐘內(nèi)緩慢滴加至攪拌體系中，體系由氯吡啶三氟乙酸鹽1-8（19.5g）、環(huán)丁基氨基酮 1-6（26g）與異丙醇（200mL）混合而成，全程控溫低于24℃。滴加完畢保溫?cái)嚢?h后，加入水（100mL），繼續(xù)攪拌1h；析出懸濁液后抽濾，濾餅依次用體積比2:1異丙醇/水混合液（30mL、24mL）洗滌，再用水洗滌（80mL，后2次各60mL）。所得固體通入氮?dú)獯祾吒稍?，得到類白色固體產(chǎn)物1-9。

步驟三：叔丁基{1-[4-(3-氧代-9-苯基-2,3-二氫[1,2,4]三氮唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基]環(huán)丁基}氨基甲酸酯（1-10）的合成

將氯代萘啶中間體1-9（1.8g）、肼基甲酸甲酯（0.318g）與異丙醇（20L）混合制成懸濁液并攪拌，升溫至66℃，體系變?yōu)榫蝗芤骸Ｏ蝮w系中加入5~6mol/L氯化氫異丙醇溶液（0.05mL），升溫至70℃保溫反應(yīng)16h，隨后冷卻至室溫。冷卻至室溫后，將45wt% 氫氧化鉀水溶液（0.52mL）與水（5.5mL）混合，于15分鐘內(nèi)滴入反應(yīng)液；攪拌30min 后，加入乙酸水溶液（0.7mL乙酸溶于6mL 水），再補(bǔ)加水（2mL）。所得懸濁液于室溫熟化3h，抽濾，濾餅用體積比1:1異丙醇/水混合液洗滌2次，每次2.4mL。固體經(jīng)氮?dú)獯祾吒稍锖?，?0℃下用二氯甲烷打漿4h，再次過(guò)濾、氮?dú)獯祾吒稍铮玫筋惏咨腆w產(chǎn)物1-10。

步驟四：MK-2206 2HCl的合成

體系控溫50℃，向中間體1-10（500mg，0.985mmol）懸浮于乙醇（1.7mL）、水（0.2mL）的攪拌懸濁液中，于30分鐘內(nèi)緩慢滴加濃鹽酸水溶液（12.1mol/L，1.64mL）與乙醇（2.0mL）配成的溶液。滴加完畢保溫反應(yīng)3h后，投入晶種，50℃下熟化過(guò)夜；隨后冷卻至室溫，抽濾。另取乙醇2mL，0℃條件下1小時(shí)內(nèi)滴加乙酰氯（0.5g，7mmol），滴完后恢復(fù)室溫并靜置熟化30min，制得氯化氫乙醇洗滌液。濾餅先用上述氯化氫乙醇溶液洗滌2次，每次1mL；再用乙酸乙酯洗滌2次，每次4mL。洗滌后固體轉(zhuǎn)入真空烘箱，75.0℃、氮?dú)獯祾?、真空?0托條件下干燥，得到MK-2206 2HCl。

參考文獻(xiàn)

[1] MERCK SHARP & DOHME CORP., SADEKOVA, Svetlana, PIERCE, Robert, H. IL-23 ANTAGONISTS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF SKIN RASH ASSOCIATED WITH TREATMENT WITH P13K/AKT PATHWAY INHIBITORS:US2012045363W[P]. 2013-01-17.