達(dá)比加群酯(英文名稱Dabigatranetexilate)是一種新型的直接凝血酶抑制劑，此藥品是由德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)，于2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，這是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新類別口服抗凝血藥物，而3?[(3?氨基?4?甲胺基苯甲?；?(吡啶?2?基)氨基]丙酸乙酯（化合物II）是合成達(dá)比加群酯的一個(gè)關(guān)鍵中間體，而N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯（化合物I）是合成化合物II的關(guān)鍵原料。

合成方法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，?78℃下將0.21mol（2.5mol/L己烷溶液）正丁基鋰加入200ml四氫呋喃中，攪拌15min后升溫至室溫，加入0.1mol（10.9g）2?甲氧基吡啶，繼續(xù)加入0.16mol的3?氨基丙酸乙酯，逐漸加熱至60℃，60℃下加熱反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入無(wú)水丙醇淬滅反應(yīng)，然后蒸發(fā)溶劑，加入100ml水與100ml二氯甲烷溶解，溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2～3次，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用50ml甲苯重結(jié)晶，得到18.8g化合物N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯，收率96.9%，純度98.5%[1]。

合成應(yīng)用

在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將上一步所得0.1mol（19.4g）N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯加入到250mL有機(jī)溶劑二氯甲烷中，加入0.3mol堿催化劑三乙胺，加入0.1mol化合物3?硝基?4?甲胺基?苯甲酰氯，加入無(wú)水硫酸鈉0.2mol，攪拌回流反應(yīng)4～6h，待反應(yīng)完成后，趁熱過(guò)濾，濾渣用二氯甲烷洗滌2～3次，向?yàn)V液中緩慢加入100ml蒸餾水，加入稀鹽酸中和至中性，分離有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2～3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)物繼續(xù)用60ml甲苯重結(jié)晶，得到32.8g化合物3?[(3?氨基?4?甲胺基苯甲?；?(吡啶?2?基)氨基]丙酸乙酯，收率96.1%，純度98.6%[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司. 一種優(yōu)化的達(dá)比加群酯關(guān)鍵中間體合成工藝:CN202311563077.5[P]. 2024-02-06.