背景及概述

(1S,3S)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯是一種高選擇性手性環(huán)戊胺類醫(yī)藥中間體，屬于Boc保護(hù)式二氨基環(huán)戊烷衍生物。常溫下多為白色或類白色固體粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，分子結(jié)構(gòu)同時(shí)帶有游離氨基與Boc保護(hù)氨基，可實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)分步衍生化，能夠精準(zhǔn)構(gòu)建各類手性環(huán)狀藥物骨架，是抗腫瘤、抗病毒、中樞神經(jīng)類新藥合成的關(guān)鍵手性砌塊，在精細(xì)醫(yī)藥化工與創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用價(jià)值極高。

特性

(1S,3S)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯常溫理化性質(zhì)穩(wěn)定，不輕易消旋、分解，溶于二氯甲烷、乙醇等有機(jī)溶劑，微溶于水。對(duì)強(qiáng)酸、高溫較為敏感，強(qiáng)酸性環(huán)境易引發(fā)Boc基團(tuán)脫保護(hù)，高溫易造成結(jié)構(gòu)變質(zhì)。操作過(guò)程避免粉塵吸入、皮膚與眼部接觸，高純?cè)噭﹩为?dú)儲(chǔ)存，保證手性純度與產(chǎn)品穩(wěn)定性，滿足長(zhǎng)期研發(fā)與生產(chǎn)使用需求。

合成

采用手性拆分+選擇性單保護(hù)工藝制備(1S,3S)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯，首先以順式1,3-環(huán)戊二甲酸或1,3-環(huán)戊二胺消旋體為起始原料，通過(guò)手性拆分劑進(jìn)行立體拆分，得到高純度(1S,3S)構(gòu)型環(huán)戊二胺單體，在低溫堿性惰性體系下，采用二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)試劑，精準(zhǔn)控制投料比例與反應(yīng)溫度，對(duì)其中一個(gè)氨基進(jìn)行選擇性Boc單保護(hù)，避免雙保護(hù)副產(chǎn)物生成。反應(yīng)全程在0℃至室溫溫和條件下進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、水洗、減壓濃縮獲得粗品，再通過(guò)柱層析或低溫重結(jié)晶精制。

圖1 (1S,3S)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

(1S,3S)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的順式手性環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)，可用于構(gòu)建多種小分子靶向藥物骨架[1]。游離氨基可直接參與酰胺縮合、烷基化、成鹽反應(yīng)，用于連接藥效基團(tuán)；Boc保護(hù)氨基可在酸性條件下按需脫除，進(jìn)行二次結(jié)構(gòu)修飾，實(shí)現(xiàn)藥物分子的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)改造，大幅提升藥物靶向性與生物利用度。多用于抗腫瘤小分子抑制劑、抗流感病毒藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑以及JAK、CDK類靶點(diǎn)藥物的研發(fā)合成。

參考文獻(xiàn)

[1]徐樂(lè);李志威;湯雅東;馬幸幸;劉亞婧.PLK1抑制劑 BI-2536的合成工藝研究.[J]中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2021-02-25.