2011年2月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)Hologic公司研發(fā)的己酸孕酮注射劑(商品名:Makena)用于降低既往有單胎自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。這是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于此適應(yīng)證的藥物。此前，己酸羥孕酮曾以商品名Delalutin于1956年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市,適應(yīng)證包括先兆流產(chǎn)、體內(nèi)激素水平失調(diào)等,但因商業(yè)原因于2000年撤市。早產(chǎn)存在諸多風(fēng)險(xiǎn)因素,目前,己酸孕酮的安全性和有效性數(shù)據(jù)僅來(lái)自既往單胎自發(fā)性早產(chǎn)史婦女中進(jìn)行的試驗(yàn),本品尚不能用于多胎妊娠或有其他早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),如高血壓或感染的婦女。
藥動(dòng)學(xué)
藥動(dòng)學(xué)目前尚未評(píng)價(jià)本品推薦劑量250mg給藥時(shí)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。給未懷孕女性受試者單劑量肌內(nèi)注射1000mg己酸孕酮時(shí),體內(nèi)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為(4.6+1.7)天;Cmax為(27.8 +5.3)ug·L-1;消除半衰期為(7.8±3.0)天。每周1次給藥,13周后血藥濃度達(dá)(60.0±14)ug?L-1。本品可廣泛地與血漿蛋白,包括清蛋白和皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合球蛋白結(jié)合。
體外研究表明:己酸孕酮可被人肝細(xì)胞代謝,經(jīng)第I相和I相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng),包括還原反應(yīng)、羥基化和共軛結(jié)合生成相應(yīng)的代謝物,其中共軛結(jié)合物包括硫化物、葡萄糖醛酸化產(chǎn)物和乙?；a(chǎn)物。其代謝主要由CYP3A4和CYP3A5介導(dǎo),代謝過(guò)程中,其己酸基團(tuán)始終保留。己酸孕酮共軛結(jié)合物和原藥均可經(jīng)尿和糞便排泄,且以共軛結(jié)合物為主。給10~12周孕齡婦女肌內(nèi)注射本品后,測(cè)得其糞便和尿中藥物的回收量分別達(dá)給藥劑量的50%和30%[1]。
臨床研究
一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙育、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)考察了己酸孕酮對(duì)降低有既往單胎自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性(年齡介于16~43歲)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的安全性和有效性。人組前通過(guò)超聲檢查確定孕齡且無(wú)已知生長(zhǎng)異常,剔除孕期接受肝素或黃體酮治療、有血栓栓塞史以及罹患產(chǎn)科并發(fā)癥,如高血壓、癲痢等的孕婦。將463名孕婦隨機(jī)分為己酸孕酮治療組(n=310)和安慰劑組(n=153),開(kāi)始給藥時(shí)間在妊娠16周的第0天至20周的第6天期間,己酸孕酮用量為250mg(im),持續(xù)使用至37孕周或分娩。結(jié)果顯示,己酸孕酮治療組受試者在37、35、32周前分娩的比例分別為37.1%、21.3%和11.9%,安慰劑組相應(yīng)比例分別為54.9%、30.7%和19.6%;與對(duì)其他孕齡評(píng)估的數(shù)據(jù)相比,32周孕齡以下的早產(chǎn)比例也不高。這些數(shù)據(jù)表明己酸孕酮可顯著降低孕婦妊娠37周前分娩的比例。
研究人員從上述臨床試驗(yàn)中出生及出院的348名嬰兒中遴選出278名(己酸孕酮治療組和安慰劑組分別為194名和84名)進(jìn)行了隨訪,主要考察指標(biāo)為年齡與發(fā)育進(jìn)程問(wèn)卷(ASQ)評(píng)分，評(píng)價(jià)包括交流能力、粗動(dòng)作能力、精細(xì)動(dòng)作能力、解決問(wèn)題能力及個(gè)休/社會(huì)行為參數(shù)。結(jié)果顯示,己酸孕酮治療組和安慰劑組各項(xiàng)發(fā)育指標(biāo)達(dá)發(fā)育延遲閾值的評(píng)分相似[1]。
藥物不良反應(yīng)
上述臨床試驗(yàn)中,己酸孕酮治療組流產(chǎn)率、死產(chǎn)率、新生兒死亡率分別為2.4%、2.0%和2.6%;安慰劑組相應(yīng)比例分別為0%、1.3%和5.9%。鑒于己酸孕酮治療組流產(chǎn)和死產(chǎn)率較高,該試驗(yàn)未對(duì)兩組間嬰兒總生存率進(jìn)行差異分析。與安慰劑組相比, 己酸孕酮治療組母體并發(fā)癥,包括子癇前癥或妊娠性高血壓、妊娠性糖尿病和羊水過(guò)少的發(fā)生率更高(8.8%vs4.6%;5.6%vs4.6%;3.6%vs1.3%)。己酸孕酮治療組和安慰劑組因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)的患者比例分別為2.2%和2.6%。
該試驗(yàn)通過(guò)計(jì)算新生兒發(fā)病率與發(fā)病率的復(fù)合指數(shù)評(píng)估生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況,評(píng)價(jià)依據(jù)為死亡或罹患呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、3級(jí)或4級(jí)腦室內(nèi)出血、敗血癥或壞死性小腸結(jié)腸炎,盡管己酸孕酮治療組出現(xiàn)1種或1種以上上述事件的新生兒比例低于安慰劑組(11.9%vs17.2%),但不良反應(yīng)的種類(lèi)有限,兩組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 用于降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕激素己酸羥孕酮[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2011,35(6):285-286.