鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)商品名為樞復(fù)寧(Zofran),化學(xué)名為1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-瞇唑-1-基)甲基]4H-咔唑4-酮鹽酸鹽二水合物,是葛蘭素公司1990年投放國際市場(chǎng)的第一個(gè)高選擇性5-HT3受體拮抗劑,臨床上主要用于腫瘤放療、化療以及手術(shù)治療所引起的嘔吐。其耐受性高,不良反應(yīng)發(fā)生率低，不會(huì)引起錐體外系反應(yīng),是現(xiàn)在臨床使用最多的止吐藥。1,2,3,9-四氫-9-甲基咔唑酮是合成鹽酸昂丹司瓊的關(guān)鍵中間體，近年來，對(duì)其合成的研究越來越多。
1,2,3,9-四氫-9-甲基咔唑酮英文全稱：1,2,3,4-Tetrahydro-9-methylcarbazol-4-one，灰白色/類白色針狀結(jié)晶粉末，易溶于乙醇、丙酮、DMSO、DMF；微溶于水、石油醚；不溶于烷烴。
合成方法
將180g(0.975mol)1,2,3,9-四氫4H-咔唑4-酮(2)溶于2000mL丙酮中,加入碳酸鉀290g和硫酸二甲酯280mL,室溫反應(yīng)48h。減壓蒸出1500mL丙酮,將反應(yīng)液在攪拌下傾入4000mL水中,攪拌1h。冷至10℃以下,抽濾,水洗至中性,烘干得灰色粉末狀粗品180.5g,粗品用丙酮重結(jié)晶后得白色片狀固體(3)175.0g,收率90.2%,mp196~198℃(文獻(xiàn):mp 198~199℃)[1]。
合成應(yīng)用
9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氫4H-咔唑4-酮(4)的合成：將中間體1,2,3,9-四氫-9-甲基咔唑酮150.0g(0.754mol)、二甲胺鹽酸鹽79.5g(0.976mol)、多聚甲醛30.0g以及1200mL冰醋酸和300mL乙腈依次加人到5L雙層玻璃反應(yīng)器中,升溫至105℃攪拌反應(yīng)2h。HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全(1,2,3,9-四氫-9-甲基咔唑酮含量<1%)。減壓蒸干溶劑,向反應(yīng)器中加入1950mL純化水、650mL乙醇和370.8g(4.5mol)2-甲基咪唑，升溫至85℃攪拌反應(yīng)12h。析出大量白色固體，冷卻至0℃,抽濾,分別用少量水和甲醇洗滌,將濾餅減壓干燥至恒重，得到198.0g昂丹司瓊游離堿粗品。將粗品加入到反應(yīng)器中,加入4860mL甲醇,加熱回流至全部溶解，放冷至0℃,析出大量白色固體,抽濾，將濾餅減壓干燥至恒重,得到所述目標(biāo)中間體(4)152.1g,HPLC檢測(cè)含量為98.3%，收率69.1%，mp229~231℃(文獻(xiàn):mp 231~232℃)[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 李曉紅,朱君. 鹽酸昂丹司瓊合成工藝優(yōu)化[J]. 中國藥物化學(xué)雜志,2015,25(4):289-290,294. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.04.008.