介紹
4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮（4-Ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one，簡稱 ETFBO）是一類兼具 α,β- 不飽和酮與烯醇醚結(jié)構(gòu)的三氟甲基功能化合物，是抗人類免疫缺陷病毒（HIV）藥物合成中的關(guān)鍵起始原料。三氟甲基的強(qiáng)吸電子效應(yīng)可顯著提升分子的代謝穩(wěn)定性與靶標(biāo)結(jié)合力，α,β- 不飽和酮的共軛結(jié)構(gòu)為后續(xù)環(huán)化、加成等衍生反應(yīng)提供了反應(yīng)位點(diǎn)。工業(yè)合成以三氟乙酰氯（TFAC）與乙基乙烯基醚（EVE）為原料通過加成縮合反應(yīng)得到。
圖一 4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮
水分分析方法
4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮在常溫下黏度較高，純品直接進(jìn)樣易造成進(jìn)樣針堵塞，因此定量分析與方法開發(fā)過程中通常需要使用有機(jī)溶劑稀釋配制。它具有高度的水反應(yīng)活性，遇水會(huì)迅速發(fā)生降解反應(yīng)。稀釋所用溶劑必須具備極低的含水量，避免樣品在分析前發(fā)生降解；分析方法需要同時(shí)分離檢測主成分、合成起始原料與多種痕量降解雜質(zhì)；方法需具備穩(wěn)定性指示能力，以準(zhǔn)確評估樣品的質(zhì)量變化。傳統(tǒng)卡爾?費(fèi)休滴定法的水分檢出限約為 100 μg/mL，不足以滿足 ETFBO 對溶劑水分的控制要求。
為篩選適用于4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的低水含量稀釋劑，利用VUV檢測器在 168 nm 波長下對水的高靈敏度響應(yīng)，對丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙腈、正己烷七種常用有機(jī)溶劑的痕量水分進(jìn)行定量檢測。正己烷的水分含量最低，僅為 23 μg/mL，遠(yuǎn)低于其他溶劑，且與 ETFBO 互溶性良好，最終被選定為樣品稀釋溶劑。該方法的水分檢測靈敏度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)卡爾?費(fèi)休滴定。
多波長選擇性檢測
VUV 檢測器可同時(shí)采集 125~240 nm 全波段的吸收光譜，通過事后提取不同波長的色譜圖，可靈活實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)化合物的選擇性檢測。在 145 nm 的短波長下，幾乎所有有機(jī)化合物均有吸收，可實(shí)現(xiàn)對 TFAC、EVE、正己烷、未知雜質(zhì)與4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮所有組分的全覆蓋檢測；而切換至 225 nm 波長時(shí)，正己烷無紫外吸收，能夠有效消除強(qiáng)溶劑峰的干擾，特異性檢測與正己烷部分共流出的痕量未知雜質(zhì)。
圖二 正己烷、ETFBO、TFAC和未知雜質(zhì)的疊加VUV光譜
VUV檢測器采集的氣相分子吸收光譜具有高度特征性，不受溶劑化效應(yīng)的譜峰展寬影響，可通過光譜匹配直接確認(rèn)不同色譜體系下的對應(yīng)雜質(zhì)峰。分別在非極性 DB-5MS 柱與極性 DB-FFAP 柱上對4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮樣品進(jìn)行分離，通過 VUV 光譜比對準(zhǔn)確識別了兩根色譜柱上的對應(yīng)雜質(zhì)峰。
基于 VUV 全光譜數(shù)據(jù)，通過提取主峰上 6 個(gè)不同位置的光譜，與標(biāo)準(zhǔn)品光譜庫進(jìn)行匹配，計(jì)算匹配系數(shù)（R）與殘差平方和（SSR），可實(shí)現(xiàn)對峰純度的定量評價(jià)。4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮主峰各位置的光譜匹配系數(shù)均達(dá)到 1.000，殘差平方和均低于 0.093，證明主峰純度良好，方法專屬性符合要求。對水脅迫與熱脅迫降解樣品的分析結(jié)果表明，該方法可有效分離ETFBO的各類降解產(chǎn)物。
圖三 使用VUV光譜評估峰純度
醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用
4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮最核心的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用是作為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）多拉韋林（doravirine）的關(guān)鍵起始原料。多拉韋林的高效合成路線依托 ETFBO 的結(jié)構(gòu)特性，通過環(huán)化等反應(yīng)構(gòu)建藥物核心雜環(huán)，大幅提升了合成效率與產(chǎn)品純度。除 HIV 藥物外，作為多功能含氟合成原料，ETFBO 還可用于合成多種含三氟甲基的雜環(huán)化合物[1]。
參考文獻(xiàn)
[1]Zheng J ,Huang C ,Wang S .Challenging pharmaceutical analyses by gas chromatography with vacuum ultraviolet detection[J].Journal of Chromatography A,2018,1567185-190.DOI:10.1016/j.chroma.2018.06.064.