背景及概述

雙馬來酸鹽阿法替尼是新型不可逆酪氨酸激酶抑制劑，為阿法替尼的二馬來酸鹽結(jié)晶鹽形式，屬于苯胺喹唑啉類衍生物。作為新一代靶向抗腫瘤藥物，其可持久抑制腫瘤增殖信號通路，抗腫瘤活性強(qiáng)、適應(yīng)癥廣，是非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體腫瘤臨床治療的核心藥物，在腫瘤靶向治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位。

特性

雙馬來酸鹽阿法替尼為白色至淡黃色結(jié)晶粉末，微溶于甲醇、二甲基亞砜，水溶性偏弱，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，低溫密封避光條件下可長期儲存，適合制成口服固體制劑。雙馬來酸鹽阿法替尼可不可逆結(jié)合EGFR、HER2等ErbB家族受體激酶，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的信號傳導(dǎo)。相較于可逆靶向藥，其結(jié)合作用持久、抑制效力更強(qiáng)，可應(yīng)對多種EGFR基因突變類型，對耐藥突變腫瘤細(xì)胞也具有一定抑制效果，且能多靶點(diǎn)協(xié)同作用，有效延緩腫瘤進(jìn)展。

圖1 雙馬來酸鹽阿法替尼的性狀圖

化學(xué)合成

以4-氟-2-氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)環(huán)化、硝化、取代、還原、縮合多步反應(yīng)合成阿法替尼游離堿，再按照1:2摩爾比與馬來酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，制得雙馬來酸鹽阿法替尼粗品[1]。粗品經(jīng)溶劑萃取、活性炭脫色、重結(jié)晶、真空干燥等精制工序提純，去除反應(yīng)雜質(zhì)與殘留溶劑，最終得到純度99%以上的藥用級雙馬來酸鹽阿法替尼。

臨床應(yīng)用

雙馬來酸鹽阿法替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療，針對EGFR基因敏感突變患者，可作為一線治療藥物，有效控制病灶、延長患者生存期，也可用于一代靶向藥耐藥后的后續(xù)治療。同時可用于HER2陽性的晚期胃癌、食管癌等實(shí)體腫瘤的輔助治療，抑制腫瘤增殖擴(kuò)散。憑借多靶點(diǎn)、不可逆抑制的優(yōu)勢，該藥彌補(bǔ)了傳統(tǒng)靶向藥耐藥性短板，大幅提升了腫瘤個體化治療效果。

參考文獻(xiàn)

[1]陳安豐;吉鳳成;楊瑩瑩;曹秀芝.馬來酸阿法替尼合成工藝研究.[J]精細(xì)與專用化學(xué)品.2021-03-21.