喜樹堿是從珙桐科落葉植物喜樹的種子或根皮中提出的一種生物堿，能直接破壞DNA結(jié)構(gòu)與DNA結(jié)合而使DNA易受內(nèi)切酶的攻擊，同時抑制DNA聚合酶而影響DNA的復(fù)制，主要對增殖細胞敏感，為細胞周期特異性藥物，作用于S期，對G1、G2與M期細胞有輕微的殺傷力。對多種動物腫瘤有抑制作用，與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥性，與甘草酸單胺鹽合用，能降低毒性而不降低療效。外用治療銀屑病的機制是能抑制分裂較快角質(zhì)形成細胞的有絲分裂，使增生的棘細胞層變薄，角化不全消失，顆粒層恢復(fù)形成而達到治療作用。
本品靜脈注射后大部分藥物與血漿蛋白結(jié)合，在血漿、腎、肝內(nèi)的半衰期為30分鐘，胃腸、骨髓、腎臟含量最高。本品排泄較慢，主要以原形由尿排泄，48小時可排出17%。主要用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、頭頸部癌及膀胱癌等療效較好。淡黃色針狀結(jié)晶。熔點264～ 267℃，[α]D20+31.3°(氯仿∶甲醇=1∶2)。不溶于水，溶于氯仿、甲醇、乙醇中。其溶液在紫外光燈下顯紫藍色熒光，見光易變質(zhì)，微有吸濕性，遇濃硫酸顯黃綠色，用蒸餾水稀釋產(chǎn)生黃綠色熒光，呈堿性。與碘化鉍鉀反應(yīng)，生成橙紅色復(fù)鹽沉淀。由喜樹根或果粉以有機溶劑提取而得。毒性較大，提取時應(yīng)小心，有抗腫瘤活性。用以治療腸癌、直腸癌、胃癌和白血病等癥，10-羥基喜樹堿毒性較小。

圖1為喜樹堿結(jié)構(gòu)式。

主要用于消化道腫瘤，對胃癌、直腸及結(jié)腸癌療效較好，可提高晚期胃癌手術(shù)切除機會。對頭頸部圓柱型腺癌、膀胱癌和肺腺癌有一定的療效。對原發(fā)性肝癌可使腫瘤縮小，喜樹堿乳劑靜脈注射可使肝癌手術(shù)切除機會增加，對惡性葡萄胎及絨毛膜上皮癌亦有效。
抗腫瘤生物堿。不可逆地與DNA-拓撲異構(gòu)酶I復(fù)合物結(jié)合，抑制拓撲異構(gòu)酶I裂解后DNA的重新結(jié)合，并使酶與DNA形成共價連接。一種細胞毒性的抗腫瘤藥物。

1. 口服：每次5mg，每日2次，0.5g為1個療程，一般作為維持治療用。
2. 肌內(nèi)注射：每次5mg，每日1～2次，0.14～0.2g為1個療程。
3. 靜脈注射：每次10mg，每日1次; 或每次20mg，隔日1次；或每次30mg，每周2次，均用生理鹽水20ml稀釋，0.2～0.3g為1個療程，療程間隔需數(shù)月；混懸針劑每次5mg，用葡萄糖注射液稀釋做靜脈注射，每周2次，0.05～0.1g為1個療程。
4. 靜脈滴注：每次20mg，加生理鹽水250ml，隔日1次，1個療程7～10日。動脈注射：肝動脈或胃網(wǎng)膜動脈插管，每日或隔日注射10mg加生理鹽水20ml，每周1次。
5. 瘤體內(nèi)注射：每次5～10mg每日或隔日1次。
6. 膀胱灌注：每次20mg，加生理鹽水20ml，每日1次，連用3日為1個療程; 或每次30～40mg，加生理鹽水50ml，每周2次，4周為1個療程。我國臨床曾用喜樹堿治療1000多例腫瘤患者，表明對胃癌近期療效較好。但緩解期較短，僅2～3個月。對頭頸部圓柱形腺癌、腸癌 和膀胱癌也有一定的療效，對晚期胃癌可提高手術(shù)切除的機會，對絨癌和白血 病也有效。在退熱、減輕疼痛、改善病人一般狀況方面，本品有一定的作用。本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-09-08）。喜樹堿對黏膜刺激性較強，故毒性反應(yīng)中以胃腸道反應(yīng)及泌尿道刺激明顯，骨髓抑制主要為白細胞及血小板減少。
【中毒表現(xiàn)】 主要有消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉；嚴重者，可致電解質(zhì)紊亂。泌尿系統(tǒng)反應(yīng)為尿頻、尿急、尿痛和血尿。膀胱鏡檢查，可見黏膜充血和小出血點。骨髓抑制，主要為白細胞及血小板減少，多在用藥量達100～140mg時出現(xiàn)。
【中毒救治】 出現(xiàn)嚴重泌尿系統(tǒng)反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，鼓勵病人多飲水，并補液利尿，盡量稀釋喜樹堿尿中濃度。應(yīng)用碳酸氫鈉0.5～1.0g，每天3次口服，以堿化尿液。有明顯血尿者，可用止血藥。或用0.5%普魯卡因作兩側(cè)腎囊封閉。其余毒性反應(yīng)的治療，參見“氮芥中毒”。
【中毒預(yù)防】 嚴格掌握用藥劑量。用藥期間應(yīng)多飲水，并口服碳酸氫鈉以減輕膀胱刺激癥狀。腎功能損害、泌尿系統(tǒng)感染者應(yīng)慎用。
【提示】 羥基喜樹堿(OPT)是喜樹堿的衍生物，其作用機制和抗癌譜同喜樹堿，本品進入體內(nèi)后主要由膽道通過糞便排出體外，故很少發(fā)生泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)。1. 可致血尿、尿頻、尿急等泌尿系統(tǒng)癥狀，多在用到100～140mg時出現(xiàn)；一般可持續(xù)數(shù)周，出現(xiàn)時應(yīng)立即停藥；多飲茶水以使排尿量增多，則其對膀胱毒性反應(yīng)減少。
2. 可致骨髓抑制，但不太嚴重。
3. 可致較嚴重的腹瀉，尚有食欲不振、惡心等，嚴重時可引起腸麻痹，和電解質(zhì)紊亂。
4. 少數(shù)人有脫發(fā)現(xiàn)象。1、服碳酸氫鈉堿化尿液并多飲水可減輕泌尿系毒性，腎功不全或泌尿系感染者緩用。
2、可合用提高血象的中西藥如利血生、雞血藤、虎杖、黃精等。
3、腹瀉時及時停用，并對癥處理。
4、白細胞降至2×109/L者應(yīng)停藥，孕婦忌用。
5、本品不可用葡萄糖液及酸性藥物溶液稀釋，應(yīng)以生理鹽水稀釋。稀釋后立即注射，不宜久置。喜樹堿衍生物主要代表藥物有托泊替康(Topotecan，TPT)和伊立替康(Irinotecan，CPT-11)，已被研究及用于臨床。
托泊替康(9-二甲基氨乙烷-10-羥基喜堿鹽酸)是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，是一個半合成、水溶性天然喜樹堿衍生物，當溶于生理鹽水時，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的羥基酸，二者形成動態(tài)平衡，內(nèi)酯型的抗癌活性較羥基酸高得多，而羥基酸型是血液中存在的主要形式，當血pH 2～4時以內(nèi)酯型為主。其抗癌作用機制在于阻止了拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的修復(fù)、斷裂DNA的作用，在缺乏拓撲異構(gòu)酶的情況下，DNA復(fù)制過程中的雙螺旋結(jié)構(gòu)快速解螺旋，理論上講將導(dǎo)致復(fù)制叉之前增加雙螺旋結(jié)構(gòu)的螺旋結(jié)果程度，這種扭力的增加，將使其后的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程變得不再可能。然而，拓撲異構(gòu)酶通過產(chǎn)生與DNA的可逆性復(fù)合物和引入短暫的由酶介導(dǎo)的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的斷裂(完整的 DNA鏈可經(jīng)此通過)來減輕這種扭力。通過這種機制才可能產(chǎn)生連續(xù)的修復(fù)過程。托泊替康通過與DNA-拓撲異構(gòu)酶Ⅰ聚合物形成穩(wěn)定的共價復(fù)合物來發(fā)揮作用，這是托泊替康具有細胞毒性的原因，其對拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制作用主要在S期發(fā)揮效應(yīng)，由于穩(wěn)定的“可分裂的復(fù)合物”阻斷了DNA的松解和復(fù)制，及DNA鏈的斷裂和DNA合成停止，S期細胞被不可逆損害，此外，復(fù)制叉也遭到損壞；中斷了DNA的轉(zhuǎn)錄過程，最后，導(dǎo)致細胞凋亡和死亡，體外研究提示，托泊替康細胞毒活性的重要因素可能使細胞內(nèi)濃度和暴露時間的長短有關(guān)。藥代動力學呈線性表現(xiàn)，血漿中濃度-時間曲線下面積的比例性增長和給予較高劑量后血漿中峰值、穩(wěn)態(tài)濃度的比例性增長都是如此，其分布與代謝屬兩室模型，其藥代動力學參數(shù)如峰濃度、曲線下面積與劑量呈正比，并與血液學毒性相關(guān)。其組織分布較快，平均腦脊液滲透超過30%。以30分鐘靜脈滴注方法給藥，清除半衰期為3小 時，其排泄經(jīng)自腎臟30%～60%，12小時后90%藥物被清除，而在膽汁及胸水中濃度和血漿相當：腎功能差的患者劑量應(yīng)予以調(diào)整，如血肌酐清除率≥40ml/分鐘不必改變劑量，20～39 ml/分鐘時，劑量要減50%；血液膽紅素>25.5μmol/L而<170 μmol/L時無需調(diào)整劑量。
伊立替康是另一種喜樹堿的水溶性衍生物，在體內(nèi)受羧酸酯酶作用脫去吡啶基、吡啶羰基轉(zhuǎn)變?yōu)榇x物SN-38而發(fā)揮抗腫瘤作用，SN-38對腫瘤細胞的作用比伊立替康強 100倍，伊立替康抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ在染色質(zhì)組織化、有絲分裂、DNA復(fù)制、再聯(lián)合 及轉(zhuǎn)錄中有非常重要的作用，它不要求能量供應(yīng)，首先通過磷酸鍵與DNA結(jié)合，形成可斷裂性復(fù)合物，通常可斷裂與非共價鍵結(jié)合的不可斷裂的復(fù)合物形成平衡，伊立替康則使平衡移向可斷裂復(fù)合物方向，引起單鏈斷裂。本品抗腫瘤譜廣，體外抑制細胞繁殖的活性較弱，但其代謝物SN-38的活性與ADM相同或更強。對小鼠腫瘤L1210、P388、S180、MethA、3 LL、B16及大鼠腫瘤CO-4、MX-1、QG-56、ST15、SC-6等細胞株具有良好的抗腫瘤作用，對長春新堿、多柔比星、順鉑、依托泊苷、氟尿嘧啶等并用，可增強抗腫瘤作用，與現(xiàn)有抗腫瘤藥物無交叉耐藥性。淡黃色針狀結(jié)晶。熔點259-263℃（分解），亦有報道為275-277℃及287-288℃。微溶于乙醇、氯仿，難溶于水。與酸不能生成穩(wěn)定的鹽，與氫氧化鈉溶液加熱反應(yīng)可生成鈉鹽而溶于水。鈉鹽水溶液黃色澄明具藍色熒光。用于治療胃癌、腸癌、慢性粒細胞型和急性白血病等喜樹堿最初是從喜樹的莖材中分離出來的，表現(xiàn)出抗白血病/抗腫瘤活性。和DNA拓撲異構(gòu)酶I復(fù)合體不可逆地結(jié)合，抑制拓撲異構(gòu)酶I剪切后DNA重組，將酶和DNA以共價鍵形式鎖住。
Camptothecin was originally isolated from the stem wood of the Camptotheca acuminata tree and was shown to exhibit antileukemic/antitumor activity, and reversibly inhibit Mitochondrial Topo I (nuclear Topo I (topoisomerase I)) by binding to and stabilizing the topoisomerase-DNA covalent complex. Advancing replication forks are believed to interact with these complexes leading to double strand breaks, which is thought to be responsible for much of the cytotoxicity; other research has shown that some of the antitumor activity could be derived from the inhibition of NOS2 (iNOS or inducible nitric oxide synthase) which generates nitric oxide, an important regulator of angiogenesis and other biochemical pathways. The discovery of camptothecin spurred the development of many derivatives with superior activity and solubility, including irinotecan (sc-202186) and topotecan (sc-204919). Although most noted for its anticancer activity, camptothecin and derivatives have shown other pertinent biochemical actions, including: antiprotozoal, antimalarial, inhibition of HIV, upregulation of p53, and induction of apoptosis. This product also exhibits intense blue fluorescence when exposed to UV light, which could be useful in optical experiments.

喜樹堿會不可逆轉(zhuǎn)地的結(jié)合到DNA拓撲異構(gòu)酶I復(fù)合物上，影響細胞周期進程，可用作抗癌藥。用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、頭頸部圓柱瘤型癌和膀胱癌。

本品是由珙桐科旱蓮屬植物喜樹的根、皮、果實提取制得的生物堿。也可合成生產(chǎn)。將喜樹果粗粉用10倍量80%乙醇浸泡24小時，收集滲漉液，減壓濃縮回收乙醇。濃縮液靜置取清液，用氯仿提取，提取液蒸餾回收氯仿至干，再加甲醇溶液，冷卻過濾，濾餅為喜樹堿粗品，粗品用甲醇-氯仿混合溶劑重結(jié)晶，得喜樹堿。對生藥喜樹果汁，總收率0.03-0.04%.有毒物質(zhì)高毒口服-大鼠 LD50: 153 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 50.1 毫克/公斤皮膚-小鼠 0.3%/6周 輕度熱分解排出有毒氮氧化物煙霧; 與酸反應(yīng)分解庫房低溫通風干燥; 與食品原料分開存放水, 二氧化碳, 泡沫, 干粉