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蛋白酶體(Proteases)

蛋白酶體(Proteases)是蛋白質(zhì)合成過程中錯(cuò)誤折疊的蛋白和其他蛋白被proteolyzed的主要降解途徑。它存在于所有的真核細(xì)胞、古細(xì)菌和一些細(xì)菌中，是一種具有多重催化活性的蛋白酶，由多個(gè)催化和調(diào)節(jié)蛋白組成。它具有三到四個(gè)不同的肽酶活性，包括類胰蛋白酶，類胰凝乳蛋白酶以及peptidylglutamyl-多肽的水解活性。根據(jù)沉降系數(shù)的不同可分成兩種類型的蛋白酶。其中26S蛋白酶體的相對分子質(zhì)量約2000 kDa，依賴于ATP；而20S蛋白酶體相對分子??質(zhì)量約750 kDa，不依賴ATP。大多數(shù)蛋白質(zhì)在被蛋白酶體降解之前需要泛素化。
26s蛋白酶體是一個(gè)2-MDa的多亞基蛋白酶，能降解大多數(shù)的細(xì)胞質(zhì)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核蛋白。了解最清楚的靶蛋白降解機(jī)制就是關(guān)于結(jié)合泛素而被降解，泛素是一種8-kDa蛋白。26s蛋白酶體是由20s的核心蛋白與19s的調(diào)控復(fù)合物組成。19s的伴侶蛋白能將泛素標(biāo)記的蛋白底物展開，并送進(jìn)20s的柱型核心中，在柱型核心內(nèi)有三對蛋白水解活性位點(diǎn)。這三對位點(diǎn)的命名分別對應(yīng)其糜蛋白酶，胰蛋白酶和半胱天冬酶的裂解特異性的相似度。對出芽酵母突變體的研究從根本上提示了這三對位點(diǎn)的不同作用，而糜蛋白酶樣活性位點(diǎn)對于正常生長是最重要的。
蛋白酶體抑制劑已被用于疾病，如癌癥的治療藥物，在實(shí)驗(yàn)室研究中也有廣泛的應(yīng)用。MG-341是一種FDA批準(zhǔn)的多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤治療藥物。它也可以用于在實(shí)驗(yàn)室研究中，用以抑制蛋白酶體的活性。一些其他蛋白酶抑制劑也已被開發(fā)為藥物或正在臨床試驗(yàn)和測試階段，它們包括雙硫侖、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、Salinosporamide A、carfilzomib、ONX0912、CEP-18770以及MLN9708。
MG132，又稱芐氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-leucinal，Z-LLL-CHO，是一種肽醛，能夠抑制不同類型蛋白酶的活性，包括絲氨酸蛋白酶、鈣蛋白酶等的一種化學(xué)物質(zhì)。MG132和其他肽醛可以有效抑制蛋白酶體多個(gè)肽酶的蛋白酶活性，并能抑制鈣蛋白酶的活性。

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