背景及概述[1]
鹽酸左氧氟沙星（LevofloxacinHydrochloride）為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，它的主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）的活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制。鹽酸左氧氟沙星適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染，包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎（包括產(chǎn)酶株所致者）。呼吸道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染。胃腸道感染，由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治療傷寒，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染和敗血癥等全身感染?，F(xiàn)有技術(shù)中的鹽酸左氧氟沙星合成工藝，其通過左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪在催化劑的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成左氧氟沙星，然后再蒸去溶劑，并在結(jié)晶溶劑中結(jié)晶并干燥以制得左氧氟沙星干品，最后將左氧氟沙星與鹽酸成鹽并利用乙醇多次結(jié)晶制得鹽酸左氧氟沙星?，F(xiàn)有技術(shù)中的合成工藝存在以下問題：1）需要先制得左氧氟沙星晶體，再與鹽酸成鹽，工藝流程冗長(zhǎng)且繁瑣，不易操作；2）在制取左氧氟沙星時(shí)使用催化劑，會(huì)引入雜質(zhì)，導(dǎo)致最終制得的鹽酸左氧氟沙星純度較低，還需再次精制。
藥理作用[2]
本品的作用機(jī)理是抑制DNA的旋轉(zhuǎn)酶而發(fā)生抗菌作用。作用強(qiáng)度是氧氟沙星的2倍，最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)之間沒有差異，顯然是殺菌劑。當(dāng)口服給藥50、100和200mg后0.9～2.4h即達(dá)到最高血清濃度(分別為0.6、1.2和2.0μg/ml)。t1/2分別為4.3、4.0和6.0h。可進(jìn)入皮膚、唾液、痰、前列腺、膽囊、房水、女性生殖器中，尿中的濃度可呈劑量依賴性上升。本藥大部分在體內(nèi)被代謝，約85%以原形自尿中排泄，并與腎功能有關(guān)。主要對(duì)包括厭氧菌在內(nèi)的革蘭陽性和陰性菌均有效。對(duì)葡萄球菌屬、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌屬、大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌屬、變形桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌有很強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)沙眼衣原體也呈現(xiàn)抗菌活性。
用途[2]
用于敏感菌所致的肺炎、慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)的感染，泌尿及生殖系統(tǒng)感染，膽囊炎、膽道炎、感染性腸炎、皮膚軟組織感染、乳腺炎、肛周膿腫、外傷、燙傷、手術(shù)傷口繼發(fā)性感染，眼、耳、鼻及口腔的感染。
不良反應(yīng)[2]
偶致休克、過敏反應(yīng)、中毒性表皮壞死癥、皮膚粘膜眼癥候群、痙攣、精神錯(cuò)亂、抑郁、急性腎功能不全、黃疸，粒細(xì)胞、白細(xì)胞減少，間質(zhì)性肺炎。胃腸道反應(yīng)可見有惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、食欲不振、腹痛、腹部膨脹感，偽膜性腸炎伴有血便，橫紋肌溶解癥、跟腱炎、跟腱斷裂、過敏性血管炎、低血糖，偶有血中尿素氮升高、急性腎衰竭、倦怠感、發(fā)熱、悸動(dòng)、味覺異常。
注意[2]
(1)對(duì)本品及氧氟沙星過敏者、妊娠及哺乳期的婦女、兒童禁用。
(2)本品主要從腎臟排出，故腎功能不良及老年患者應(yīng)慎用。
相互作用[3]
1．尿堿化劑可減低本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。
2．喹諾酮類抗菌藥與茶堿類合用時(shí)可能由于與細(xì)胞色素P450結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，導(dǎo)致茶堿類的肝消除明顯減少，血消除半衰期(t1/2β)延長(zhǎng)，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動(dòng)、抽搐、心悸等。本品對(duì)茶堿的代謝雖影響較小，但合用時(shí)仍應(yīng)測(cè)定茶堿類血藥濃度和調(diào)整劑量。
3．本品與環(huán)孢素合用，可使環(huán)孢素的血藥濃度升高，必須監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血濃度，并調(diào)整劑量。
4．本品與抗凝藥華法林合用時(shí)雖對(duì)后者的抗凝作用增強(qiáng)較小，但合用時(shí)也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間。
5．丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約50%，合用時(shí)可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。
6．本品可干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因消除減少，血消除半衰期（t1/2β）延長(zhǎng)，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。
7．含鋁、鎂的制酸藥、鐵劑均可減少本品的口服吸收，不宜合用。
8．本品與非甾體類抗炎藥芬布芬合用時(shí)，偶有抽搐發(fā)生，因此不宜與芬布芬合用。
9．本品與口服降血糖藥合用可能引起血糖失調(diào)，因此用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖濃度，一旦發(fā)生低血糖時(shí)應(yīng)立即停用本品，并給予適當(dāng)處理。
制劑規(guī)格[2]
片劑：每片100mg。
用法用量[2]
口服：成人每次100mg，每日3次，也可根據(jù)感染的種類和程度適當(dāng)增減用量，重癥患者若療效不佳可考慮加倍給予。
制備[1]
一種鹽酸左氧氟沙星的制備方法，包括以下步驟；
1）將左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪100g和二甲基亞砜30g混合溶解，然后攪拌并水浴升溫到80℃反應(yīng)7小時(shí)，再減壓回收二甲基亞砜至干燥，將干燥物降至室溫并加入氯仿400g和水100g攪拌，并用氨水調(diào)至pH值7.0，靜止1小時(shí)后分層，舍去水層，取氯仿層加水75g，充分洗滌30分鐘后靜止分層，取氯仿層且將水層用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿層中，然后將氯仿層常壓蒸餾氯仿到干，再減壓蒸至固體粉末。
2）向步驟1）所得固體粉末中加入60g純化水，維持溫度在20℃，用35wt%的鹽酸溶液調(diào)pH為4.5并溶清，然后加1.0g活性炭同溫脫色30分鐘，過濾取濾液并用5g純化水洗滌，之后向其中滴加丙酮至微濁，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加丙酮至丙酮滴加總量為450g后，將濾液降溫至-5℃，養(yǎng)晶3h，抽濾取晶體，晶體用100g丙酮洗滌后抽干，并在70℃減壓干燥，收料，得鹽酸左氧氟沙星61.3g，質(zhì)量收率為122.6%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品外標(biāo)法含量為91.7%。
主要參考資料
[1] CN201611228180.4一種鹽酸左氧氟沙星的制備方法
[2] 常用新藥手冊(cè)
[3] 鹽酸左氧氟沙星說明書