背景及概述[1]
鹽酸左氧氟沙星（LevofloxacinHydrochloride）為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，它的主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶（細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）的活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制。
鹽酸左氧氟沙星適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染，包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎（包括產(chǎn)酶株所致者）。呼吸道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染。胃腸道感染，由志賀菌屬、沙門(mén)菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治療傷寒，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染和敗血癥等全身感染。
制備[1-2]
報(bào)道一、
一種鹽酸左氧氟沙星的制備方法，包括以下步驟；
1）將左氧氟羧酸50g、N-甲基哌嗪100g和二甲基亞砜30g混合溶解，然后攪拌并水浴升溫到80℃反應(yīng)7小時(shí)，再減壓回收二甲基亞砜至干燥，將干燥物降至室溫并加入氯仿400g和水100g攪拌，并用氨水調(diào)至pH值7.0，靜止1小時(shí)后分層，舍去水層，取氯仿層加水75g，充分洗滌30分鐘后靜止分層，取氯仿層且將水層用50g氯仿反萃取后并入所得氯仿層中，然后將氯仿層常壓蒸餾氯仿到干，再減壓蒸至固體粉末。
2）向步驟1）所得固體粉末中加入60g純化水，維持溫度在20℃，用35wt%的鹽酸溶液調(diào)pH為4.5并溶清，然后加1.0g活性炭同溫脫色30分鐘，過(guò)濾取濾液并用5g純化水洗滌，之后向其中滴加丙酮至微濁，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加丙酮至丙酮滴加總量為450g后，將濾液降溫至-5℃，養(yǎng)晶3h，抽濾取晶體，晶體用100g丙酮洗滌后抽干，并在70℃減壓干燥，收料，得鹽酸左氧氟沙星61.3g，質(zhì)量收率為122.6%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品外標(biāo)法含量為91.7%。
報(bào)道二、
（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制備
將29.2g的N,N二甲氨基丙烯酸乙酯，22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到50℃，緩慢滴加42.5g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加1.5小時(shí)，滴完后保溫3小時(shí)，轉(zhuǎn)化97%，冷卻，過(guò)濾三乙胺鹽酸鹽約24.2g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到50℃，滴加15g的L-2-氨基丙醇，半小時(shí)滴完，升溫到90℃，保溫1小時(shí)，轉(zhuǎn)化98%，冷卻，水洗兩次，甲苯相分層，旋干脫水，加DMF稀釋定容到250ml，液相純度99.16%。
（2）左氧主環(huán)酸制備
將碳酸鉀，DMF加入到三口瓶中，加熱到130℃，緩慢滴加DMF定容液，滴加3小時(shí)，滴完保溫3小時(shí)，熱過(guò)濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過(guò)濾液回收DMF套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。
回收DMF后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢?，滴加硫酸，滴完，加熱到回流，保?小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾。用65ml水洗濾餅，干燥，得44.33g左氧主環(huán)酸，含量96.37%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過(guò)濾，得到4.67g左氧主環(huán)酸，含量60.78%。回收的水相和醋酸可分別循環(huán)套用，以降低三廢量和原來(lái)成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算，四步總收率為85%。
（3）鹽酸左氧氟沙星制備
將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到100℃，開(kāi)始滴加36ml的N-甲基哌嗪，半小時(shí)滴完，保溫12小時(shí)，取樣分析，轉(zhuǎn)化94%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過(guò)濾，得到潮品58g（未完全抽干），不烘干直接進(jìn)行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流2h。冷卻過(guò)濾，得潮品28.28g，不烘干直接進(jìn)行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流2h，冷卻過(guò)濾，少量無(wú)水乙醇洗滌，烘干，得到19.91g液相含量99.46%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.07g粗品，含量92.3%。合計(jì)收率86%，其中成品收率72.4%?？蛇M(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品，累積收率可達(dá)90%以上。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明]CN201611228180.4一種鹽酸左氧氟沙星的制備方法
[2][中國(guó)發(fā)明]CN201710463846.2一種制備鹽酸左氧氟沙星的方法