概述^[1]

阿戈美拉汀中間體3，可用于合成阿戈美拉汀，阿戈美拉汀由Servier公司開發(fā)研制，2009年在歐洲首先上市。阿戈美拉汀為首個褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑郁效果。其起效較快，對抑郁及其伴隨的焦慮、失眠等癥狀均有較好的療效，且不良反應(yīng)少，安全性高。

制備^[1]

阿戈美拉汀中間體3即下圖中的化合物5。合成方法如下：

步驟一、甲氧基苊醌（3）的制備

在反應(yīng)器中，加2?萘甲醚6.33g（0.04mol）、干燥的二氯乙烷200ml，降溫到?10℃，滴加草酰氯250ml，然后?10℃下分批加入無水三氯化鋁10.67（0.08mol），加完后于此于?10?0℃保溫攪拌8.5小時，然后自然升溫到環(huán)境溫度攪拌過夜，將反應(yīng)液攪拌下傾入到冷的鹽酸水溶液中，分出有機相，水相用二氯乙烷萃取，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，剩余物經(jīng)二氧六環(huán)重結(jié)晶，得到7.47g，收率88%。

步驟二、（7?甲氧基?1?萘基）氧代乙酸（4）的制備

在反應(yīng)器中，加100g的3?甲氧基苊醌，1000ml的二甲基亞砜，攪拌10分鐘，然后加18?冠?6?醚4g和230g的氨基鈉，于環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加水2000ml，再加2N的鹽酸溶液3000ml，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取兩遍，合并有機相，用水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到黃色固體純度94%，收率88%，m.p.99℃。

步驟三、（7?甲氧基?1?萘基）乙酸（5、阿戈美拉汀中間體3）的制備

在反應(yīng)器中，投入一縮二乙二醇240ml、130.4g的2?（7?甲氧基?1?萘基）氧代乙酸、水合肼72g，環(huán)境溫度下攪拌1小時，加氫氧化鉀130g后然后緩慢升溫，當(dāng)升溫至138～140℃時回流3小時，蒸餾出水分后，溫度升高至180℃，保溫回流0.5小時，HPLC檢測反應(yīng)完全。降溫至120～130℃，倒入2.4L冷水中，300ml水洗出瓶內(nèi)物料，合并，用24g硅藻土過濾，300ml水淋洗，澄清母液用600ml鹽酸（工業(yè)鹽酸：水=1:1）調(diào)pH=1，析出白色沉淀，降溫至10～15℃，抽濾，水300ml×2淋洗。50℃烘14小時，得到白色粉末189.6g，收率95%。

應(yīng)用^[1]

如下圖所示，阿戈美拉汀中間體3（化合物5）可用于合成阿戈美拉汀（化合物1）

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201210563937.0一種治療抑郁癥的藥物阿戈美拉汀的制備方法