阿戈美拉汀(Agomelatine)是法國施維雅公司首個(gè)研制且是唯一的褪黑素1,2(MT1MT2)受體的激動劑,同時(shí)也是五羥色胺2c (5HT2c)受體的拮抗劑。主要用于治療抑郁癥的發(fā)作。7-甲氧基-1-萘乙酸是合成該藥物的關(guān)鍵中間體或者對照品雜質(zhì)，白色至類白色固體粉末，微溶于甲醇、二氯甲烷，主要用于醫(yī)藥和植物生長研究領(lǐng)域。

合成方法^[1]

步驟一、(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘烯基)-乙酸乙酯的合成

將85g7-甲氧基-1-四氫萘酮和75g活化鋅粉加入至反應(yīng)瓶中，然后加入100ml甲苯和2粒單質(zhì)碘晶體,攪拌、加熱至回流狀態(tài)。開始緩慢滴加129ml溴乙酸乙酯與100ml甲苯的混合溶液,加熱、保持反應(yīng)液處于回流狀態(tài)。滴加完畢,繼續(xù)回流10分鐘,停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至25℃,攪拌下加入1500ml冰水和200ml鹽酸,攪拌10分鐘后,分層，水層再用甲苯250mlX2萃取,合并有機(jī)相,加入70g無水硫酸鈉干燥。次日,過濾,濾液中加入80gP2O5,攪拌、加熱回流,反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢,降溫至25℃,過濾,濾液減壓蒸干得100g淺棕色油狀物,含量90%(HPLC),折純收率75.8%。

步驟二、(7-甲氧基-1-萘基)-乙酸乙酯的合成

將17.6g單質(zhì)硫和90g(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘烯基)-乙酸乙酯加至反應(yīng)瓶中,攪拌加熱至215℃,反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢,自然冷卻至60℃,加入500ml乙酸乙酯，混合物攪拌30min。過濾,用100ml乙酸乙酯洗滌濾餅,合并濾液,減壓蒸干得92克棕色油狀物，含量為82.4%(HPLC),折純收率85%。

步驟三、7-甲氧基-1-萘乙酸的合成

將40g氫氧化鈉溶解在1000ml水中,加入1000ml 95%乙醇,混合均勻。然后將50g(7-甲氧基-1-萘基)-乙酸乙酯加入到上述混合溶液中,室溫?cái)嚢?小時(shí)。停止反應(yīng),減壓蒸去乙醇,得棕紅色液體,經(jīng)乙酸乙酯300mlX2洗滌后,在水層中加入95%乙醇30ml,快速攪拌下,滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)PH為2,析出大量淺棕色固體。過濾,干燥得產(chǎn)品7-甲氧基-1-萘乙酸32g,mp154-156℃,HPLC測定含量為98.48%,收率72%。

參考文獻(xiàn)

[1] 天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司. 阿戈美拉汀及其藥物組合物:CN200910245029.5[P]. 2010-07-21.