背景及概述[1]
N-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺酸鹽即艾維替尼馬來(lái)酸鹽。艾維替尼馬來(lái)酸鹽是一個(gè)國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI。通常將艾維替尼制成藥學(xué)上可接受的鹽如艾維替尼馬來(lái)酸鹽、艾維替尼甲磺酸鹽、艾維替尼酒石酸鹽等制劑，供肺癌患者口服治療。文獻(xiàn)報(bào)道艾維替尼的馬來(lái)酸鹽或鹽酸鹽相比于游離堿艾維替尼本身有三倍的生物利用度。艾維替尼對(duì)T790M陽(yáng)性患者有良好的耐受性和有效性，雖然穿透血腦屏障的能力較弱，但對(duì)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤有很好的控制作用。
制備[1]
步驟一、上保護(hù)（產(chǎn)物：1-b）
將二甲苯（300mL）和2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（50.00g，0.26mol）投入500mL帶有機(jī)械攪拌的四口瓶中，開啟攪拌?？販?le;25℃滴加乙酰氯（10.38g，0.13mol），滴畢，保溫?cái)嚢?h。保溫?cái)嚢璁?，抽濾，濾餅用適量二甲苯洗滌，洗滌液與濾液合并，為1-b的二甲苯溶液，用適量飽和氯化銨溶液洗滌后去下一步工序。此處的濾餅為2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽。
步驟二、醚化（產(chǎn)物：2-a）
將間硝基苯酚（18.00g，0.13mol）與水（100mL）投入1000mL帶有機(jī)械攪拌的四口瓶中，用32%氫氧化鈉調(diào)pH=7.5，此時(shí)反應(yīng)體系呈淡黃色澄清液體。隨后加入適量相轉(zhuǎn)移催化劑和步驟一中1-b的二甲苯溶液?？販?5℃～30℃攪拌12h后靜置分層，分去下層水層，上層有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，加入適量活性炭和無(wú)水硫酸鈉，攪拌30min后抽濾，得到黃色澄清液體，為2-a的二甲苯溶液，進(jìn)入下一步工序。
步驟三、Buchwald–Hartwig交叉偶聯(lián)（產(chǎn)物：3-a）
將上一步工序所得2-a的二甲苯溶液轉(zhuǎn)移到500mL帶有機(jī)械攪拌的四口瓶中，加入0.1eq乙酸鈀（II）及0.2eq配體、碳酸鉀（41g，0.30mol），攪拌升溫至80℃并保溫5h。保溫畢，加入適量硅藻土和活性炭，攪拌30min后抽濾，濾餅用適量二甲苯洗滌，洗滌液與濾液合并，用飽和食鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，油泵減壓濃縮至瓶壁開始有料析出時(shí)停止?jié)饪s，攪拌降溫至10℃以下，抽濾，濾餅用適量二甲苯洗滌，得到黃色細(xì)小顆粒狀固體濕品，為3-a，于80℃下真空干燥得干品56.01g，以起始原料1-a計(jì)，摩爾收率為85.23%。濾液過(guò)硅膠柱還可回收部分3-a，此處不作過(guò)多描述。
步驟四、硝基還原和脫保護(hù)（產(chǎn)物：3-b）
將冰乙酸（200mL）與3-a（10.11g，0.02mol）投入帶有機(jī)械攪拌的500mL四口燒瓶中，攪拌溶清后一次性加入還原鐵粉（4.50g，0.08mol），攪拌升溫至80℃并保溫3h，保溫畢，攪拌降溫至30℃以下，濾除鐵渣，鐵渣用適量冰乙酸洗滌，洗滌液與濾液合并得到未脫保護(hù)的3-b的冰乙酸溶液。將得到的未脫保護(hù)的3-b的冰乙酸溶液投入500mL帶有機(jī)械攪拌的四口瓶中，加入30%鹽酸（50mL），攪拌升溫至60℃并保溫5h，保溫畢，攪拌降溫至30℃以下，先用二甲苯（200mL）萃取脂溶性雜質(zhì)，再將萃取后的水層用32%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=9，抽濾，濾餅用適量自來(lái)水洗滌，于80℃下真空干燥，得到淡黃色粉末狀固體干品8.39g，為3-b，以3-a計(jì)，摩爾收率為97.22%。
步驟五、烯丙基化（產(chǎn)物：Avitinib）
將二甲苯（100mL）和三乙胺（1.08g，0.01mol）、3-b（4.35g，0.01mol）投入250mL帶有機(jī)械攪拌的四口瓶中，攪拌均勻，反應(yīng)體系呈淡黃色澄清液體?？販?5℃以下滴加丙烯酰氯（0.91g，0.01mol），滴畢，控溫20℃～25℃，保溫?cái)嚢?h，保溫畢，抽濾，濾餅為三乙胺鹽酸鹽，濾液為Avitinib的二甲苯溶液，濾液用飽和食鹽水洗滌后加入適量無(wú)水硫酸鈉和活性炭，攪拌30min，抽濾，濾液過(guò)快速硅膠柱后減壓濃縮至干，得到淡黃色粉末狀固體4.78g，為Avitinib，以3-b計(jì)，摩爾收率為97.26%，液相歸一法含量為99.13%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，丙烯酰氯優(yōu)先與伯胺反應(yīng)，3-b分子上兩個(gè)仲胺鍵在反應(yīng)體系濃度較低的情況下只會(huì)很少量地參與競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，副反應(yīng)產(chǎn)物可用冰乙酸/濃鹽酸的處理方法返回3-b。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ11.63（s，1H），10.33（s，1H），9.18（s，1H），7.68（s，1H），7.59（d，J=8.1Hz，2H），7.46~7.39（m，2H），7.10（t，J=4.0Hz，1H），7.02（d，J=8.1Hz，1H），6.82（t，J=8.1Hz，1H），6.47~6.38（m，1H），6.28（d，J=4.0Hz，2H），5.79（d，J=12.1Hz，1H），2.89（t，J=8.1Hz，4H），2.46（t，J=8.1Hz，4H），2.23（s，3H）。
步驟六、成馬來(lái)酸鹽
將馬來(lái)酸（2.38g，0.02mol）用95%乙醇（10mL）溶清待用。將95%乙醇（60mL）和Avitinib（10g，0.02mol）投入100mL帶有機(jī)械攪拌的四口瓶中，攪拌升溫溶清，溶清時(shí)反應(yīng)體系溫度約為60℃，控溫55℃～60℃，于快速攪拌下緩慢將已經(jīng)配置好的馬來(lái)酸95%乙醇溶液滴入反應(yīng)體系，滴入過(guò)程可見反應(yīng)體系逐漸變渾濁，滴畢，于55℃～60℃下保溫?cái)嚢?h，保溫畢，攪拌降溫至10℃以下，抽濾，濾餅用適量95%乙醇洗滌，于80℃真空干燥，得到淡黃色細(xì)小顆粒狀固體11.09g，為艾維替尼馬來(lái)酸鹽，摩爾收率為89.58%。
參考文獻(xiàn)
[1]林韋康,高奇,江曉明,武立靖.肺癌特效藥艾維替尼的合成工藝研究[J].浙江化工,2019,50(12):10-16.