背景及概述^[1]

2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸可作為醫(yī)藥合成中間體，可由3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯為反應(yīng)原料硝化制備中間體3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，進(jìn)一步反應(yīng)制備中間體3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸，之后通過錫粉還原制備而得。

制備^[1]

1、中間體 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(8)的合成

在 100 mL 三口瓶中加入 2.0 g (8.8 mmol) 3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(7)和 10 mL 冰醋酸，冰浴控制溫度在10～30 ℃，滴加 2.5 mL 發(fā)煙硝酸，約 30 min 滴完，之后因放熱會(huì)自然升溫，反應(yīng) 1～2h，傾入 60 mL 冰水中，立即有黃色固體析出，靜置，抽濾，水洗，得淡黃色固體0.61 g，產(chǎn)率 25.4%，m.p. 62～63 ℃;¹H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 7.34 (s，1H，PhH)，3.94，3.91，3.84 (3s，9H，3OCH3)，3.83 (s，3H，COOCH3);¹³C NMR (DMSO-d6，500MHz) δ: 163.3 (C＝O)，154.7 (Ph-C-5)，146.2 (Ph-C-3)，145.5 (Ph-C-4)，139.6 (Ph-C-2)，117.7 (Ph-C-1)，109.2 (PhC-6)，63.1 (4-CH3OPh)，61.6 (5-CH3OPh)，57.1 (3-CH3OPh)，53.7 (COOCH3); IR (KBr) ν: 3012.8 (νPh-H)，2962.7(νas CH3)，2846.9 (νs CH3)，1718.6 (νC＝O)，1579.7～1496.8 (Phskeleton vibration)，1544.9 (νas NO2)，1344.4 (νs NO2)，1232.5(νas Ph-O-C)，1112.9 (νs Ph-O-C)，866.0 (δAr-H) cm^-1. Anal.calcd for C11H13NO7: C 48.71，H 4.83，N 5.16; found C48.47，H 5.02，N 4.81.

2、中間體 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸(9)的合成

在 250mL 三口瓶中加入 14.0g (50 mmol) 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯、0.8 mol•L^-1NaOH 溶液 120mL (100 mmol)和 60 mL 95%乙醇，攪拌，水浴控制溫度在 45～50℃反應(yīng) 1～2 h，TLC 跟蹤[展開劑: V(石油醚)∶ V(乙酸乙酯)＝1∶ 1]反應(yīng)完畢，冷卻，用濃鹽酸調(diào)溶液的pH值為2～3，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，得到淡黃色固體，烘干得淡黃色固體 1.2 g，產(chǎn)率92.3%，m.p. 160～161℃;¹H NMR (DMSO-d6，500 MHz)δ: 7.32 (s，1H，PhH)，3.93，3.90，3.88 (3s，9H，3OCH3);¹³CNMR (DMSO-d6，500MHz) δ: 164.1 (C＝O)，154.5(Ph-C-5)，145.8 (Ph-C-3)，145.3 (Ph-C-4)，139.8 (Ph-C-2)，118.8 (Ph-C-1)，109.3 (Ph-C-6)，63.1 (4-CH3OPh)，61.5(5-CH3OPh)，57.0 (3-CH3OPh); IR (KBr) ν: 3107.3～2538.3(νO-H＋νPh-H)，2953.0 (νas CH3)，2850.8 (νs CH3)，1695.4 (νC＝O)，1577.8～1496.8 (Ph skeleton vibration)，1546.9 (νas NO2)，1340.5 (νs NO2)，1246.0 (νas Ph-O-C)，1116.8 (νs Ph-O-C)，725.2(δAr-H) cm^-1. Anal. calcd for C10H11NO7: C 46.70，H 4.31，N 5.45; found C 46.77，H 4.14，N 5.32.

3、中間體 2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸(10)的合成

在 150 mL 三口瓶中加入 5.3 g 錫粉(45 mmol)和 18mL 濃鹽酸，在室溫下(20℃)攪拌反應(yīng) 4～5 h，待錫粉大部分溶解，生成氫氣的速度也很慢，一次性加入 2.6 g (10mmol) 2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸，加熱，使溫度升至80℃ 控制反應(yīng)溫度繼續(xù)反應(yīng) 20 min，之后，加入 5 mL濃鹽酸，再繼續(xù)反應(yīng) 10 min，有白色固體產(chǎn)生，冰浴冷卻至10 ℃ 以下，抽濾，少量濃鹽酸洗滌，得到白色固體。白色固體用 10% K₂CO₃ 溶液調(diào) pH 值至 9～10，繼續(xù)攪拌1～2 h，有灰色沉淀生成，抽濾，10% K₂CO₃ 溶液洗滌，濾液再用冰乙酸調(diào)pH值至2～3，有白色固體產(chǎn)生，抽濾，水洗，烘干，得到白色稍灰固體 1.4 g，產(chǎn)率 61.7%，m.p.126～128 ℃ ; ¹H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 7.07 (s，1H，PhH)，3.82，3.76，3.70 (3s，9H，3OCH3)，3.45 (s，1H，NH); ¹³C NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ: 169.4 (C＝O)，147.6 (Ph-C-5)，142.9 (Ph-C-3)，141.6 (Ph-C-4)，140.4(Ph-C-2)，1109.3 (Ph-C-1)，104.5 (Ph-C-6)，60.9 (4-CH3OPh)，60.6 (5-CH3OPh)，56.6 (3-CH3OPh); IR (KBr)ν:3487.3，3379.3 (νNH2)，3200～2400 (νO-H＋νPh-H＋νas CH3＋νs CH3)，1670.4 (νC＝O)，1575.8～1458.2 (Ph skeleton vibration)，1273.0 (νas Ph-O-C)，1149.6 (νs Ph-O-C)，744.5 (δAr-H)cm^-1. Anal. calcd for C10H13NO5: C 52.86，H 5.77，N 6.16;found C 52.74，H 5.43，N 6.02.

參考文獻(xiàn)

[1]劉剛，劉春萍，紀(jì)春暖，孫琳，溫全武.4-硫醚基喹唑啉類化合物的合成及抑菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008(03):525-530.