背景及概述^[1]

4-氟-7-氰基-吲哚是一種醫(yī)藥中間體，可由1-溴-4-氟苯作為原料，通過三步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備1-磷酸鞘氨醇（S1P）激動(dòng)劑。

制備^[1]

步驟一、

在0°C下，將1-溴-4-氟苯（50.0 g）緩慢添加到濃硫酸（200 mL）中，然后緩慢添加KNO3（43.3 g）。將得到的混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。TLC表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰中，并用EtOAc（3×200mL）萃取。有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥的溶液濃縮，得到1-溴-4-氟-2-硝基苯（52.0g），為無色油。

步驟二、

 在-78°C下，將乙烯基溴化鎂（1 M在THF中的溶液，681.5 mL）滴加到1-溴-4-氟-2-硝基苯（52.0 g）在無水THF（500 mL）中的溶液中。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。 TLC表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH₄Cl水溶液中。將混合物用EtOAc（3×200mL）萃取。有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥的溶液濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到7-溴-4-氟-1H-吲哚（20.0g），為白色固體。

步驟三、

 在N₂氣氛下，向7-溴-4-氟-1H-吲哚（20.0 g）在DMF（250 mL）中的溶液中添加Zn（CN）₂（44.0 g），然后添加Pd（PPh₃）₄（ 20.0克）。將反應(yīng)混合物在120℃加熱過夜。冷卻后，將DCM（700mL）加入到所得混合物中。將混合物過濾。然后將DCM（1.0L）和H2O（1.5L）加入濾液中。分離有機(jī)相，水相用DCM萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥然后濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到4-氟-1H-吲哚-7-腈，為白色固體（11.5g）。

參考文獻(xiàn)

[1] From PCT Int. Appl., 2009153307, 23 Dec 2009