介紹

3-氨甲基-5-甲基己酸(1)是抗驚厥、抗癲癇藥物普瑞巴林的重要中間體。主要合成方法如下:①異戊醛與丙二酸二乙酯縮合后,再經(jīng)與氰化鉀加成、氯化鈉催化下脫羧、氫氧化鉀溶液中水解及催化氫化還原得1,總收率約53%。②氰乙酸甲酯與異戊醛縮合得5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯,再與丙二酸二乙酯經(jīng)加成、水解和脫羧反應“一鍋法”制備3-異丁基戊二酸,然后經(jīng)脫水、氨解得(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(5),最后經(jīng)重排制得1,總收率45.8%。③同②法制得3-異丁基戊二酸后,直接與尿素反應得3-異丁基戊二酰亞胺,再經(jīng)Hofmann重排制得1,總收率59%。④丙二酸與異戊醛經(jīng)縮合、酯化得5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),與硝基甲烷加成后,經(jīng)鈀炭催化氫化還原及水解得1,總收率55%。

圖一 3-(氨甲基)-5-甲基己酸

合成

陳文華[1]參考方法②和④,設計以下方法制備1。丙二酸與異戊醛經(jīng)縮合、酯化得3。3空間位阻小,易與丙二酸二乙酯發(fā)生加成反應,再在濃鹽酸作用下直接水解得3-異丁基戊二酸(4),再經(jīng)脫水和氨解得5,最后經(jīng)Hofmann重排得1,總收率60.3%(圖二)。

第一步：5-甲基-2-己烯酸(2)

將異戊醛(德國OXEA公司,99.0%,31.7kg,368mol)、吡啶(28.4kg,360 mol)、正丙胺(0.5 kg,8.5 mol)加至裝有回流冷凝器的反應釜中,加熱至50℃,緩慢加入丙二酸(99.5%,36.4 kg,350 mol),約0.5 h加完,加料過程控溫≤65℃(有二氧化碳氣體放出)。加畢,加熱至60～65℃保溫反應3 h;再加熱至80～85℃保溫1 h,至無氣泡產(chǎn)生。冷卻至室溫,滴加濃鹽酸(44.6 kg,437 mol),滴畢,靜置分層。分去水相,有機層減壓(-0.085 MPa)濃縮至內溫110℃,得淡黃色油狀粗品2(43.3 kg),直接用于下步反應。

第二步：5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)

將上述所得2、無水乙醇(55 kg,1196 mol)和濃硫酸(2.8 kg,28 mol)加至裝有回流冷凝器的反應釜中,加熱回流反應5 h。減壓(-0.085 MPa)蒸除乙醇至內溫90℃。冷卻至室溫,加入水(50 kg),靜置分層。棄去水層,有機層中加入水(15 kg),用碳酸鈉溶液調至約pH 7,靜置分層。水層可回收套用:用濃鹽酸調至約pH 1,靜置分層,分去水相,有機層減壓(-0.085 MPa)濃縮至內溫110℃,得油狀液體2(1.0 kg)。有機層用無水硫酸鈉(3 kg)干燥,過濾,濾液減壓濃縮得紅色油狀物3 (47.5 kg),直接用于下步反應。取少量粗品分離純化進行結構鑒定。

第三步：3-異丁基戊二酸(4)

將28%甲醇鈉甲醇溶液(71 kg,368 mol)、丙二酸二乙酯(59 kg,368 mol)加至裝有回流冷凝器的反應釜中,加熱回流反應0.5 h。回流條件下滴加上述所得3,1 h滴完,繼續(xù)保持回流反應4 h。常壓蒸除溶劑至內溫100℃,加水(50 kg)攪勻,于25～50℃滴加濃鹽酸(360 kg,3 534 mol),滴畢,加熱回流4 h。常壓蒸除水至內溫120℃,冷卻至35℃,加入甲苯(180 kg)和水(50 kg),攪拌3 min,靜置分層。除去水層,有機層減壓蒸除甲苯得紅色油狀粗品4(52 kg),含量93.2%[GC歸一化法:色譜柱HP-FFAP (0.32 mm×30 m×0.25μm);檢測器氫火焰離子檢測器FID;柱溫程序升溫,起始溫度200℃,保持3 min,以5℃/min升至230℃維持6 min;進樣溫度250℃;檢測器溫度250℃;載氣高純氮;流速1.0 ml/min;進樣量1μl]。直接用于下步反應。取少量粗品分離純化進行結構鑒定。

第四步：3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(5)

將上述所得4和乙酸酐(89 kg,873 mol)混合,加熱回流3 h。冷卻后,減壓(-0.085 MPa)回收乙酸酐至內溫120℃為止。冷卻至室溫,濃縮物用氯仿(66 kg)溶解后,于20℃將其滴至13.3 mol/L的濃氨水(93 kg,1 368 mol)中(滴完測pH應大于9)。滴畢,保溫20～30℃攪拌反應2.5 h。靜置分層,有機相回收利用;水相用6 mol/L鹽酸調至約pH 1,有白色固體生成。冷卻至20℃以下,過濾,濾餅用冰水(30 kg)洗滌,烘干,得白色結晶性固體5(44.8 kg,68.5%,以丙二酸計)。mp 105.8～107℃。

第五步：3-氨甲基-5-甲基己酸(1)

將水(45 kg)加至反應釜中,攪拌下分批加入氫氧化鈉(10.6 kg,265 mol),溶解后,冷卻至2℃。于0～5℃向上述溶液中滴加溴素(12 kg,75 mol),滴畢于0～5℃保溫反應0.5 h。制得溶液A。將水(13.8 kg)加至另一反應釜中,攪拌下分批加入氫氧化鈉(2.6 kg,65 mol),溶解后冷卻至8℃。于10℃以下加入5(12 kg,64.1 mol),攪拌溶解。控溫≤15℃,向上述反應液中加入溶液A。加熱至內溫35℃,開始快速發(fā)熱,溫度自行升至內溫75～85℃,然后自然降溫至60℃以下,降溫后于50～60℃保溫反應1 h,有大量固體析出。再加熱至80～85℃保溫反應2 h。冷卻至室溫,用6 mol/L鹽酸調至約pH 7,加熱溶解,再冷卻結晶,得粗品3-(氨甲基)-5-甲基己酸。該粗品用6.8倍質量的異丙醇:水(1:1)溶液重結晶,得白色結晶性固體3-(氨甲基)-5-甲基己酸(9.98 kg,88%),純度99.5%[HPLC歸一化法:色譜柱Shim-pack VP-ODS C18柱(4.6mm×150mm,5μm);流動相甲醇:0.01 mol/L磷酸氫二鈉水溶液(20:80)(用乙酸調至pH 6.5);檢測波長210 nm;柱溫25℃;流速1 ml/min]。mp 167～167.8℃(文獻[1]:166～167.5℃)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ:2.81～2.92 (m,2H),2.02～2.24 (m,3H),1.49～1.58(m,1H),1.10(t,J=6.8 Hz,2H),0.76～0.79 (m,6H)。水份(卡氏法):9.78%[1]。

圖二 3-(氨甲基)-5-甲基己酸的合成路線

參考文獻

[1]陳文華,祁秀秀,尤海烽.(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2019,50(07):746-748.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.008.