斑蝥素(5)主要來源于南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥體。5具有良好的抗腫瘤活性，對肝癌、宮頸癌、皮膚癌、骨髓癌、白血病等均有抑制作用。5不僅對癌癥患者的正常細胞損傷較小，還具有升高白細胞，不抑制免疫系統(tǒng)等優(yōu)點。因此，5及其衍生物一直都是抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點。由于天然來源匱乏，含5及其衍生物的藥劑無法大量生產，限制了其廣泛使用。

1914年，Gadamer證實了5的結構(Chart1)。之后藥物化學家們一直致力于5的化學合成。1951年，Stork 等經11步反應，首次全合成了5。1953 年，Schenk等縮短了反應步驟，經7步反應合成了5。1976年，Dauben 等進一步縮短了反應路線，僅通過兩步反應即合成了5。雖然合成5的方法較多，但大都存在反應條件苛刻，操作復雜，收率較低等缺點。尤其是Dauben等合成5的方法，需在1500 MPa壓力下進行，對設備的耐壓要求較高，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產。為優(yōu)化5的合成路線，科研人員進行了大量研究工作。如1990年，Grieco等在研究環(huán)加成反應時，發(fā)現(xiàn)使用高氯酸鋰可縮短反應時間并提高目標產物的收率。1999年，Earle等采用離子液體催化環(huán)加成反應，降低了反應難度。2003年，Meracz等在研究離子液體催化的環(huán)加成反應時發(fā)現(xiàn)，加入鋅鹽和鋁鹽可以改變反應產物的異構體比例。

重慶市中藥研究院劉曉玲研究員課題組報道了一種5的常壓合成方法。以3-氧代-4-甲酸甲酯四氫噻吩為起始原料，經氰基化和腈醇脫水反應制得3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氫噻吩(1);1水解制得化合物2,5-二氫噻吩-3,4-二羧酸(2); 2在二氯亞砜作用下脫水制得關鍵中間體2,5-二氫噻吩-3,4-二羧酸酐(3); 3依次經D－A反應和Raney Ni催化加氫的脫硫反應合成了斑蝥素(Scheme 1, 5)，總收率38%。研究了離子液體、反應時間和反應溫度對D－A反應的影響。確定D－A反應的較優(yōu)條件為: ［BMIM］·BF4為離子液體，于35 ℃反應20 h，斑蝥素前體(4)產率為86%。該方法操作簡便，后處理簡單，收率較高，具有一定的工業(yè)化前景。

DOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.02.17197

來源：譚春斌、劉曉玲等 合成化學