背景技術(shù)
甲啶鉑屬鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑和奧沙利鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。甲啶鉑又名JM473、AMD473、ZDO473等，英文名稱Picoplatin，全稱順式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)[Cis-amminedichloro(2-methylpyridine)-platinate(II)]，分子量為376.16，
甲啶鉑最早由英國(guó)Johnson Matthey公司，加拿大AnorMed公司和英國(guó)癌癥研究所共同開(kāi)發(fā)，是一種新型具有空間位阻效應(yīng)的鉑配合物，體內(nèi)外均顯示出較好的抗腫瘤活性，1997年開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段，目前以該品種治療肺癌的臨床研究已進(jìn)入III期，治療結(jié)直腸癌和前列腺癌的臨床研究已進(jìn)入到II期，以口服給藥途徑也已進(jìn)入到I期臨床階段，具有很好的上市前景。
目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)甲啶鉑提純的文獻(xiàn)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單，收率高、產(chǎn)品純度好的甲啶鉑提純方法。
本發(fā)明的甲啶鉑提純方法所選有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，按體積比1∶1同0.1％鹽酸溶液(濃鹽酸與水體積比)相混合，加熱至約55℃后，將大部分甲啶鉑粗品溶解，過(guò)濾除去雜質(zhì)后將濾液傾倒至體積2～3倍的低溫鹽酸溶液中，快速攪拌即有甲啶鉑產(chǎn)品析出。
即采用有機(jī)溶劑與一定濃度的鹽酸溶液按一定比例配比作為溶劑，加熱至一定溫度后將甲啶鉑樣品溶解，過(guò)濾除去雜質(zhì)后將濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌即析出甲啶鉑精品。有機(jī)溶劑優(yōu)選水溶性溶劑，如丙酮、乙醚、N，N--二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。鹽酸溶液濃度(濃鹽酸與水體積比)為0.05％、0.1％或0.3％等比例，優(yōu)選0.1％。有機(jī)溶劑同鹽酸溶液比例為1∶1、3∶2或7∶3等(體積比)，優(yōu)選1∶1。
本發(fā)明的操作流程為：
上述技術(shù)方案中將混合溶液的溫度控制在50～60℃之間，即可達(dá)到甲啶鉑很好的溶解，又可防止N，N-二甲基甲酰胺分子在高溫時(shí)同Pt2+發(fā)生配位，生成新的雜質(zhì)，而鹽酸溶液控制在0.1％的濃度，可在一定程度上增加甲啶鉑在溶劑中的溶解性，同時(shí)引入Cl-離子，可防止甲啶鉑在高溫溶劑中發(fā)生水解。將N，N-二甲基甲酰胺同鹽酸溶液按體積比1∶1配置，即可使甲啶鉑很好的溶解，亦可防止粗產(chǎn)品中更難溶的雜質(zhì)溶解帶入濾液中與甲啶鉑一同析出，影響產(chǎn)品純度。
由于甲啶鉑屬難溶物質(zhì)，常溫時(shí)水中溶解度僅為0.1mg/ml，因此，本發(fā)明的甲啶鉑提純方法同傳統(tǒng)的重結(jié)晶方法相比，所使用的溶劑量大大減少，操作過(guò)程中溶劑不需加熱至沸騰，降低了操作的難度。粗產(chǎn)品溶解過(guò)濾除去雜質(zhì)后所得濾液倒入約0℃鹽酸溶液中，可使甲啶鉑在低溫難溶溶劑中迅速反析出來(lái)，所得產(chǎn)品顆粒較細(xì)，且粒度均勻，非常松散，為該產(chǎn)品最終制成制劑打下良好基礎(chǔ)。
以下實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
具體實(shí)施方式
發(fā)明所采用的試劑及材料為：
1.甲啶鉑粗產(chǎn)品，自制。
2.N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，市售，分析純。
3.0.1％鹽酸溶液，自制，濃鹽酸與水體積比。
甲啶鉑粗產(chǎn)品3克，溶劑(DMF∶鹽酸溶液1∶1)100ml，加熱至55℃后將甲啶鉑溶解(部分未溶)，過(guò)濾除去不溶物得淡黃色清亮濾液，取200ml鹽酸溶液置于冰水中冷卻至0～5℃，將甲啶鉑濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌立即有淡黃色沉淀物析出，繼續(xù)冷卻攪拌約10分鐘，過(guò)濾，濾餅水洗兩次，無(wú)水乙醇洗兩次，烘干，稱重得產(chǎn)物2.38克，收率72.67％，HPLC純度98.87％。經(jīng)元素分析、紅外、質(zhì)譜等分析結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。
[0026] 元素分析：測(cè)定值為N：7.20％，H：2.72％，C：19.12％，Pt：51.60％。理論值為N：7.45％，H：2.66％，C：19.14％，Pt：51.86％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜：IR光譜(KBr壓片cm-1)：N-H(3442)；C-H(2972，1479，1381，717)；C＝N/C＝C(1610，1552，1442)；Pt-N(480)。