背景及概述[1][2]
天花是一種極具傳染性和致死性的疾病，已經(jīng)剝奪了上億人的生命。天花病毒一旦無意或蓄意地被釋放，將會對全世界的社會和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生極大地破壞性。天花病毒主要通過飛沫和患者的衣物進(jìn)行傳播，一旦吸入，其首先感染上下呼吸道粘膜，然后聚集在局部淋巴結(jié)及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中復(fù)制，直至擴(kuò)散至皮膚皮層和口腔粘膜，導(dǎo)致舌部、口咽損傷，并且從面部和四肢開始出疹直至全身。
預(yù)防天花傳播的方法是接種疫苗。疫苗由稀釋的活痘苗病毒制備而成，后者與天花病毒同屬于正痘病毒屬。一旦接種疫苗后，痘苗病毒開始在人體內(nèi)繁殖，機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)從而達(dá)到預(yù)防天花的目的，其有效率大約為 95%~98%。但是，天花疫苗的不良反應(yīng)比任何 FDA 批準(zhǔn)的其他疫苗都要嚴(yán)重，包括進(jìn)行性牛痘、牛痘性濕疹、種痘后腦炎、全心炎、全身牛痘等等，而且其對已出疹的病人無效。
不良反應(yīng)在接種人群中的發(fā)生率為千分之一，而且大約每百萬人就有 14~52 人有潛在生命危險。因此，天花疫苗已經(jīng)不允許在公眾范圍內(nèi)進(jìn)行接種。數(shù)據(jù)表明，天花在未接種人群中的傳染37%~88%?？梢灶A(yù)見，一旦天花爆發(fā)，疫苗接種難以迅速有效地發(fā)揮作用。此，抗病毒藥物的應(yīng)用可以限度地起到保護(hù)作用，阻止病毒的傳播。然而，截止到目前為止，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何方式的藥物治療方案。
特考韋瑞（teco?virimat，代號ST-246）是一種小分子病毒抑制劑，化學(xué)式為4-三氟甲基-N-（3，3a，4，4a，5，5a，6，6a-八氫-1，3-二氧代-4，6-亞乙烯基環(huán)丙并［f］異吲哚-2（1H）-基）-苯甲酰胺，其中三環(huán)壬烯咪唑羧酰胺為主要的活性基團(tuán)。該藥對正痘病毒屬的病毒如天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒等均有較強(qiáng)活性，濃度為0.01μmol/L時即可抑制50%的猴痘病毒體外復(fù)制。更重要的是其對免疫功能完整或部分喪失的動物均有較高的耐受性。該藥的抗病毒機(jī)制為通過與病毒基因結(jié)合，阻止病毒從細(xì)胞內(nèi)釋放。
結(jié)構(gòu)
理化性質(zhì)[3]
ST-246 化學(xué)名為 4-三氟甲基-N-(3,3a,4, 4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代 -4,6- 亞乙烯基環(huán)丙并 [f]異吲哚-2(1H)-基) -苯甲酰胺，分子式C19H15F3N2O3，分子量為 376.33 g/mol，結(jié)構(gòu)中的三環(huán)壬烯咪唑羧酰胺為主要活性基團(tuán)。ST-246 的水溶性極差，水中溶解度約為 3 μg/ml，為低溶解性藥物；ST-246的溶解度隨著 p H 的增大而增加，在堿性環(huán)境中的溶解度比弱堿性和酸性環(huán)境中高。
藥理作用及應(yīng)用 [3]
特考韋瑞（Tecovirimat，代號ST-246）是一種小分子病毒抑制劑，對正痘病毒屬的病毒包括天花病毒、牛痘病毒和猴痘病毒等均有較強(qiáng)活性。實(shí)驗(yàn)證明，僅0.01 µM的ST-246就可以抑制50%的猴痘病毒體外復(fù)制。ST-246通過作用于病毒基因，阻止胞內(nèi)病毒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被膜，使病毒無法從細(xì)胞內(nèi)釋放，降低感染其他正常細(xì)胞的幾率，從而達(dá)到治療的作用。因此，ST-246通過兩方面發(fā)揮治療作用：阻止病毒在細(xì)胞內(nèi)繁殖，降低天花的致死率；防止病毒從攜帶者身上脫落，降低天花的傳染率。另外，ST-246與天花疫苗聯(lián)用可以預(yù)防和治療后者引起的不良反應(yīng)，降低損傷水平，加快傷口愈合。
藥代動力學(xué)[3]
ST-246主要通過糞便排泄，口服給予松鼠100 mg/kg單劑量ST-246，給藥8h后達(dá)到峰值，峰濃度約為15000 ng/ml，24 h后基本代謝完畢。臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)表明，處于禁食狀態(tài)的健康受試者單劑量口服給予ST-246后，達(dá)峰時間為2~3 h，臨床藥代動力學(xué)在500 mg和1000 mg的劑量時為線性動力學(xué)，而大于2000 mg的劑量時則出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。
健康受試者口服給予單劑量ST-246 1000 mg，發(fā)現(xiàn)食物尤其是高脂肪類對ST-246口服吸收影響較大，非禁食狀態(tài)下的血藥濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）均是禁食狀態(tài)的1.6倍，在大和靈長類也有類似的食物效應(yīng)?？赡苁怯捎谘娱L了胃儲留時間、增加腸液容量、藥物溶出速率和胃腸中膠束增溶等綜合因素導(dǎo)致該現(xiàn)象產(chǎn)生。
不良反應(yīng)[4]
ST-246 對完整免疫功能或免疫功能部分缺失的動物均具有較高的耐受性。在家兔感染兔痘病毒 1 h 后經(jīng)口給予 ST-246，連續(xù) 14 天，存活率達(dá)到100%。給予大鼠 100 mg/kg/天，未出現(xiàn)任何明顯毒性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示ST-246 在人體中耐受性良好。
臨床研究[2]
特考韋瑞代號是高通量蹄選中發(fā)現(xiàn)的新型小分子痘病毒胞外抑制劑，效果比西多福韋強(qiáng)倍，分子量為，對正痘病毒屬天花病毒、牛痘病毒、猴疸病毒等大部分病毒都有效。對接種后牛痘病毒的抑制作用極強(qiáng)，抗毒效力為抗其他病毒的倍，還能防止各種牛痘病毒的變異復(fù)制包括人類成纖維細(xì)胞、人角蛋白細(xì)胞等。對健康受試者進(jìn)行的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果特考韋瑞總體耐受，沒有嚴(yán)重的副作用。
等將小鼠經(jīng)鼻接種倍劑量的痘苗病毒株后，經(jīng)口給予后，能保護(hù)其免受致命性感染。等給予地松鼠致死劑量的猴痘病毒，在第、、和接種后再給治療，結(jié)果所有實(shí)驗(yàn)組動物均存活，而安慰劑組動物死亡。等在家兔感染兔痘后，經(jīng)口給予，次連續(xù)，結(jié)果致死性兔痘感染的模型存活率。
對小鼠和非人類靈長類動物，連續(xù)給藥耐受性良好，給藥劑量的在給藥內(nèi)排出，后僅不到的藥物留在組織中，經(jīng)口給藥后，特考韋瑞易于吸收，達(dá)到血藥濃度的平均時間為。從以上作用特點(diǎn)可知，是一種很有前景的新口服痘病毒抑制劑，對人類對抗痘病毒有著積極的意義，因此研發(fā)的口服固體制劑具有一定的必要性。
主要參考資料
[1] 李曉溪, 邵帥, 楊美燕, 等. 抗天花病毒藥物特考韋瑞處方前研究[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2016, 43(3): 557-561.
[2] 李曉溪, 邵帥, 楊美燕, 等. 抗天花病毒藥物特考韋瑞處方前研究[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2016, 43(3): 557-561.
[3] 李曉溪. 抗天花病毒創(chuàng)新藥物特考韋瑞三元組合物及其增溶機(jī)制的研究[D]. 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2016.
[4] CN201710307535.7 制備特考韋瑞的方法