作用機(jī)制

利那洛肽是一種由14個(gè)氨基酸組成的多肽，屬于GC-C受體激動(dòng)劑，具有2種作用機(jī)制。利那洛肽能夠結(jié)合腸上皮細(xì)胞表面的GC-C受體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高。細(xì)胞內(nèi)cGMP水平上升激活cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ，導(dǎo)致囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子磷酸化，氯離子通道開(kāi)放，繼而氯離子和碳酸氫根分泌進(jìn)入腸腔，促進(jìn)水向腸腔分泌，加速腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞外cGMP升高可以降低痛覺(jué)傳入神經(jīng)末梢的敏感性，改善內(nèi)臟高敏感，進(jìn)而緩解腹痛。

藥代動(dòng)力學(xué)

利那洛肽的口服生物利用度僅為0.1%。Busby等給予11例患者口服利那洛肽290 μg，1次/d，持續(xù)治療7 d后血漿中未檢測(cè)到可定量濃度的利那洛肽或其主要代謝物MM-419447。腸道是利那洛肽的主要代謝場(chǎng)所，并且在十二指腸和空腸中的代謝比在回腸中更快。在羧肽酶A的作用下，利那洛肽可轉(zhuǎn)化為13-氨基酸的活性代謝產(chǎn)物MM-419447。之后在腸道中經(jīng)二硫鍵還原，被降解為小肽和氨基酸，從而喪失其藥理活性。有3%～5%的MM-419447在糞便中被排出。

相關(guān)研究

利那洛肽在IBS-C患者中應(yīng)用的安全性和有效性在兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中得到了肯定，這兩項(xiàng)研究納入了1604例受試者。試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分入290μg利那洛肽治療組和安慰劑組，治療至少12周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利那洛肽在患者腹痛和增加完全自發(fā)排便次數(shù)(CSBMs)方面較安慰劑更有效。

這兩項(xiàng)IBS-C研究計(jì)劃在2012年10月份《美國(guó)胃腸病學(xué)雜志》發(fā)表。進(jìn)一步開(kāi)展的兩項(xiàng)雙盲、多中心臨床試驗(yàn)確定了利那洛肽在慢性特發(fā)性便秘患者中的安全性和有效性，研究納入了1272例慢性便秘患者。這兩項(xiàng)研究于2011年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，醫(yī)景醫(yī)療新聞(Medscape Medical News)曾對(duì)此做過(guò)報(bào)道。

在這兩項(xiàng)研究中，患者隨機(jī)分入安慰劑組、利那洛肽145μg/d組或利那洛肽290μg/d組。治療12周后，達(dá)到主要終點(diǎn)(每周完全自發(fā)的排便(CSBM)≥3次，以及在12周中的至少有9周CSBM比基線增加≥1次)，利那洛肽145μg治療組達(dá)到終點(diǎn)的患者數(shù)顯著性高于安慰劑組。