背景及概述[1]
乙酰恩格列凈是合成恩格列凈的中間體。恩格列凈(empagliflozin)由勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)，是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT2)抑制劑，可用于治療2型糖尿病。目前已在美國、歐洲、日本等多個國家上市銷售。
制備[1-3]
報道一、
步驟1：
向三口燒瓶中加入916g醋酐，126g三氟乙酸，攪拌均勻。加入200g葡萄糖酸內(nèi)酯，緩慢升溫至80℃后，反應(yīng)4h。TLC監(jiān)控至反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至2L單口瓶中，80℃減壓蒸至無明顯液體流出。加入250ml甲苯，80℃減壓蒸至無明顯液體流出，重復(fù)上述操作3次。80℃油泵減壓蒸至無明顯液體流出，加入400ml甲苯，攪拌均勻，放置待用。得到2,3,4,6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖酸內(nèi)酯的甲苯溶液。
步驟2：
向三口燒瓶中加入26.73g鎂屑，42.39g氯化鋰和500ml四氫呋喃，氮氣置換三次。控溫0～5℃，滴加氯代仲丁烷和500ml四氫呋喃的混合溶液，待滴加50ml混合溶液后，加入2ml碘甲烷做引發(fā)劑。然后繼續(xù)滴加氯代仲丁烷和四氫呋喃的混合溶液，滴加完畢后20～25℃攪拌4h。得仲丁基氯化鎂氯化鋰四氫呋喃溶液(1M)，待用。
步驟3：
在反應(yīng)瓶中加入1-氯-4-碘-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯(80g，192.9mmol)和甲苯(144ml)，攪拌溶解，氮氣保護，降至-10℃；控溫-10～-5℃滴加仲丁基氯化鎂氯化鋰(289.4mmol)；滴畢，控溫-10～-5℃反應(yīng)1h以上；在反應(yīng)瓶中加入步驟1所得產(chǎn)物的甲苯溶液(385.8mmol)和四氫呋喃(97ml)，氮氣保護，降至-50℃；控溫-45℃以下滴加步驟2的反應(yīng)液；滴畢，控溫-45～-50℃反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束，控溫-45℃以下滴加乙酸和水的混合溶液，滴畢，升至室溫，分液，上層有機相用水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到式1化合物(R為乙?；?。
步驟4、
在反應(yīng)瓶中加入式1化合物(R為乙酰基，乙酰恩格列凈)(184.5mmol)和乙腈(500ml)，氮氣保護下，降至-10℃；加入三乙基硅烷(64.39g，553.7mmol)，攪拌10min以上；控溫-10～-5℃緩慢滴加三氟化硼乙腈溶液(18％，204.48g)，滴畢，控溫-5～0℃反應(yīng)1h左右；反應(yīng)結(jié)束，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH6.5～7.0；分液，水相經(jīng)乙酸乙酯萃取2次；合并有機相經(jīng)水、飽和食鹽水各洗滌1次，無水硫酸鈉干燥；減壓濃縮至干，得到式4化合物(R為乙酰基，乙酰恩格列凈)。氮氣保護下，將上述達到的式4化合物(R為乙酰基)使用甲醇進行兩次重結(jié)晶。其中式4化合物的相對面積為97.54％。
報道二、
在氮氣保護下，于500mL三頸瓶中加入干燥的THF(120mL)，冷卻至-10℃，加入i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(27.2mL，27.2mmol)和n-BuLi的正己烷溶液(21.8mL，54.4mmol)，攪拌30min。將(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氫呋喃-3-基氧基-芐基)苯(10.0g，27.2mmol)溶于干燥THF(10mL)中，緩慢滴加到三頸瓶中，-10℃下攪拌反應(yīng)2.0h。保持-10℃下，緩慢滴加2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(11.2g，27.2mmol)的THF(10mL)溶液，反應(yīng)3.0h。反應(yīng)完畢，加入6NHCl(20mL)的甲醇(100mL)溶液，升溫至25℃，攪拌20.0h，用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH至7，用EA(100mL)萃取兩次，有機相依次用水(100mL)和飽和NaCl溶液(100mL)洗滌，加無水Na2SO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物III(14.3g)，即乙酰恩格列凈，收率84.9％。
報道三、
步驟1、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制備
將化合物7a(63.71g,100mmol)溶于甲苯(637mL)，冷卻至0～5℃，加入三乙基硅烷(34.88g,300mmol)，緩慢加入三氟化硼乙醚(34.06g,240mmol)，加完后緩慢升至室溫反應(yīng)2～3小時。反應(yīng)結(jié)束冷卻至0℃加1mol/L稀鹽酸(318mL)淬滅反應(yīng)，分液，水相再加入甲苯(318mL)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗(318mL)2次，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物8(44.43g,77％)。這里三氟化硼乙醚可用三氟乙酸代替。
步驟2、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-羥基苯基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制備
三口燒瓶中加入8(57.70g,100mmol)和二氯甲烷(288mL)，攪拌均勻并冷卻至內(nèi)溫0～5℃，加入三氯化硼二氯甲烷溶液(23.43g,200mmol)，加完后緩慢升至室溫30分鐘，再加熱回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫加0.5mol/L稀鹽酸(288mL)淬滅反應(yīng)，水相加入二氯甲烷(144mL)萃取2次，合并有機相飽和食鹽水洗(288mL)2次，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷石油醚重結(jié)晶得化合物10(45.56g,83％)。
MS(ESI)m/z＝549.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.12(m,1H),7.13-6.97(m,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),5.25(t,J＝9.5Hz,1H),5.20-4.81(m,3H),4.35-3.95(m,6H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.70(s,3H).
步驟3、(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-(4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制備
三口燒瓶中加入10(54.90g,100mmol)和乙腈(275mL)開啟攪拌，加入碳酸鉀(27.64g,200mmol)和(3R)-四氫呋喃-3-基對甲苯磺酸酯(29.07g,120mmol)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束旋去部分乙腈，加入水(275mL)和乙酸乙酯(275mL)，水相再用乙酸乙酯(137mL)萃取1次，合并有機相飽和食鹽水洗2次(137mL)，硫酸鈉干燥，濃縮后用石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得恩格列凈關(guān)鍵中間體化合物11，即乙酰恩格列凈(53.86g,87％)。
應(yīng)用[1-2]
乙酰恩格列凈合成恩格列凈的方法如下：
報道一、
混合乙酰恩格列凈(10g，161mmol)及THF-甲醇(1:1)的混合溶劑，降至-5～5℃；分批加入甲醇鈉(16.1mmol)；加完甲醇鈉，升至20～30℃攪拌反應(yīng)1h以上，減壓蒸去有機溶劑，得恩格列凈粗品(相對面積為98.3％)。該恩格列凈粗品經(jīng)乙酸異丙酯-水打漿得到恩格列凈純品，經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用分析，恩格列凈的相對面積為99.55％。
報道二、
于250mL的三頸瓶中加入乙酰恩格列凈(10.0g，16.2mmol)，THF(50mL)和甲醇(40mL)，攪拌，冷卻至在0℃，滴加LiOH(0.21g，8.4mmol)的水溶液20mL，在0～5℃下反應(yīng)，用HPLC檢測，反應(yīng)完畢，減壓除去大部分有機溶劑，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水層，合并有機相，依次用飽和NH4Cl和NaCl洗滌，，無水MgSO4干燥，過濾，濾液減壓濃縮，加乙醇攪拌，固體析出，冷卻，過濾，35℃下減壓干燥，獲得白色或類白色固體恩格列凈(5.3g)，收率72.8％，HPLC純度99.132％。
參考文獻
[1] [中國發(fā)明] CN201710294478.3 制備恩格列凈及其中間體的方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201711062146.9 一種制備依帕列凈的方法
[3] CN201710443378.2 SGLT-2糖尿病抑制劑及其中間體的制備方法