介紹

乙酰恩格列凈是一種口服降血糖藥，屬于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。其主要作用是通過抑制DPP-4酶來提高胰島素素樣生長因子-1（GLP-1）和胰高血糖素（GIP）的水平，從而促進胰島素的分泌和抑制胰高血糖素的釋放，以控制血糖水平。它常用于2型糖尿病的治療，可單獨使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用，有助于改善血糖控制，并減少胰島素的需求。

圖一 乙酰恩格列凈

合成

向干燥的Schlenk管中加入2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4毫摩爾，0.1644克，50%），（3S）-3-[4-[（2-氯-5-碘代苯基）甲基]苯氧基]四氫呋喃（0.8毫摩爾，0.3317克，100摩爾%）鋅粉（1.6毫最后，用注射器加入2.65毫升THF。在冰浴中均勻攪拌5至10分鐘。然后讓其自然升至室溫；反應3小時后，用注射器將溶解在THF2中的3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50%）（第二部分）注入到Schlenk管中，并立即在冰水浴中攪拌反應5~10分鐘；類似地，在總反應時間6小時后繼續(xù)加入2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物（0.4 mmol，0.1644 g，50%）（第三部分），5至10分鐘后，將冰水浴升至室溫2天。反應后，不需要后處理，通過柱色譜分離（乙酸乙酯:石油醚= 3:7）得到白色固體b，即乙酰恩格列凈,產(chǎn)率為85~90%，β構(gòu)型產(chǎn)物與α構(gòu)型產(chǎn)物的比例為45:1[1]。

圖二 乙酰恩格列凈的合成

將6.95克1-氯-4-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-（4-（R）-四氫呋喃氧基-芐基）-苯和4.7毫升三乙基硅烷在40毫升二氯甲烷和80毫升乙腈中的溶液冷卻至-10℃，然后滴加1.25毫升三氟化硼乙醚合物，使溶液溫度保持在0℃以下。將溶液在冰浴中攪拌3小時。加入碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物溶于80毫升二氯甲烷中。然后加入8.5毫升吡啶、7.8毫升乙酸酐和100毫克4-二甲氨基吡啶。溶液20在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后用水稀釋?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，有機相用1 M鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘留物從乙醇中重結(jié)晶，得到白色晶體產(chǎn)物乙酰恩格列凈。產(chǎn)量:2.20克（理論值的25%）[2]。

圖三 乙酰恩格列凈的合成2

參考文獻

[1]龔和貴,林泉,劉建東,等.碳-芳基糖苷類SGLT-2抑制劑前體及其合成方法[P].上海市:CN201811387351.7,2019-03-12.

[2]Eckhardt M ,Himmelsbach F ,Wang X , et al.Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein[P].US20060416683,2006-11-16.