背景及概述^[1]

3,6,9-三氧雜-1-氨基癸烷是一種有機(jī)中間體，可由三甘醇單甲基醚為原料先制備4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯，然后與疊氮化鈉反應(yīng)得到3,6,9-三氧雜-1-氨基癸烷。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1：制備4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(A1)

向無水吡啶(49mL)于二氯甲烷(DCM)(152mL)中的溶液中添加 可商購獲得的三甘醇單甲基醚(TEGMe)(20g，0.122mol)。冷卻溶液 至0℃，此后在攪拌下一次性添加對甲苯磺酰氯(27.9g，0.146mol)。 將反應(yīng)歷經(jīng)24小時(shí)攪拌至室溫(r.t.)，此后在減壓下濃縮反應(yīng)。用乙 酸乙酯(EtOAc)再混懸所得黃色油狀物，過濾，并且濃縮至干燥。通 過硅膠色譜法(2:8EtOAc:己烷)純化油狀物從而以53％產(chǎn)率獲得呈澄 清油狀的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯A1。

步驟2：制備3,6,9-三氧雜-1-氨基癸烷

在攪拌下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(A1，1.0g，3.14mmol)于無水二甲基甲酰胺(DMF)(125mL)中的溶液中一 次性添加疊氮化鈉(510mg，7.85mmol)。用氬氣沖洗溶液，并且在 67℃下回流12小時(shí)，此后冷卻反應(yīng)至室溫，用冰冷水(125mL)稀釋 并用乙醚(Et2O)萃取。合并有機(jī)洗滌物，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂 干燥，并且在真空中濃縮至部分干燥以獲得呈澄清油狀的疊氮基 -TEGMe。

將疊氮化物(3.0g，15.7mmol)溶解于Et2O(630mL)中，并且在 攪拌下冷卻至0℃。向反應(yīng)中一次性添加三苯基膦(5.0g，18.8mmol)， 并且使所得溶液歷經(jīng)24小時(shí)攪拌至室溫，此后接著添加水(200mL)， 并且再攪拌12小時(shí)。最后，添加甲苯(150mL)并萃取水層，用甲苯洗滌，并且在減壓下濃縮從而以70％產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的3,6,9-三氧雜-1-氨基癸烷。

報(bào)道二、

將 2-[2- (2-甲氧基乙氧基) 乙氧基] 乙基對甲苯磺酸鹽、三甘醇單甲醚 (8.0 g, 48.7 mmol, 1 eq) 溶解在 4 mL 的 THF 中。在 0°C 下向反應(yīng)物中加入 NaOH（1.8 g，45 mmol，0.9 eq）水溶液（4 mL），然后加入對甲苯磺酰氯（TosCl）（8.6 g，46 mmol）的 THF 溶液（15 mL , 0.9 eq) 同時(shí)攪拌 (1 h)。在 0°C (2 h) 下攪拌后，用冷水 (60 mL) 稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層并用 DCM (3 × 50 mL) 萃取水層。用 H2O (50 mL) 提取合并的有機(jī)層 3 次。用 Na2SO4 干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)得到產(chǎn)物。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201580025011.8 淀粉樣蛋白靶向劑及其使用方法

[2] Advanced Materials (Weinheim, Germany), 31(1), n/a; 2019