背景及概述^[1-3]

亞異丙基丙二酸二乙酯是一種有機中間體，可由丙二酸二乙酯和丙酮通過一步反應制備得到。有文獻報道其可用于制備TAM和MET激酶的新型抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

將丙二酸二乙酯(350 g)、丙酮(191 g)、Ac2O (289 g, 2.83 mol)和ZnCl2 (44.7 g, 329 mmol)的混合物在圓底燒瓶中加熱回流24小時。冷卻反應混合物。向反應混合物中加入甲苯 (200mL)。用 H2O (3Χ350mL) 萃取溶液。用甲苯 (100mL) 洗滌水層。合并有機層。減壓濃縮有機層。蒸餾殘留物 (110°C , 13 毫巴）。

報道二、

丙酮 (54 g, 0.93 mol Mallinckrodt)、丙二酸二乙酯 (100 g, 0.62 mol, Aldrich)、乙酸酐 (81 g, 0.78 mol, Mallinckrodt) 和氯化鋅 (12.5 g, 0.78 mol, Aldrich) 的混合物Aldrich回流（90°C 油浴）18 小時，同時防潮。反應溶液用二氯甲烷(500ml)稀釋并用冷水(3×50ml)洗滌。合并水洗液并用二氯甲烷萃取。合并所有二氯甲烷層并通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。在真空下蒸餾殘余油并將在 12 Torr 下在 102-138°C 沸騰的餾分與鍋渣合并，并用 200°C 油浴加熱 6 小時。黑色油被重新蒸餾。產(chǎn)量：40.1 g (32%)，澄清油。沸點，110-115°C/12 mmHg。

應用^[3]

亞異丙基丙二酸二乙酯可用于制備具有下述結構的TAM和MET激酶的新型抑制劑，用于治療和預防可用TAM激酶抑制劑或MET激酶抑制劑治療的疾病。TAM相關癌癥是具有導致TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如，TMEM87B的氨基酸1-55和MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白表達的染色體易位的癌癥。MET家族包括間充質(zhì)-上皮過渡因子(c-Met)，一種在各種上皮細胞表面表達的單程酪氨酸激酶受體；其配體是肝細胞生長因子/散射因子(HGF/SF) 。在癌細胞中，與c-Met基因突變、過表達和擴增密切相關的異常HGF/c-Met軸激活促進腫瘤發(fā)育和進展-例如通過刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑。c-Met依賴性信號傳導途徑的組成型激活賦予癌細胞相對于正常細胞的競爭性生長優(yōu)勢并增加轉(zhuǎn)移的可能性-例如通過使得能夠進入血液供應并賦予從組織解離的能力。

參考文獻

[1] Tetrahedron Letters, 57(50), 5608-5610; 2016

[2] U.S., 6124284, 26 Sep 2000

[3] [中國發(fā)明] CN201980071473.1 作為TAM和MET激酶抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物