亞異丙基丙二酸二乙酯，為無(wú)色至淡黃色的透明液體，主要作為關(guān)鍵的有機(jī)中間體，用于藥物研發(fā)。如合成TAM（如TYRO3, AXL, MERTK）和MET激酶的新型抑制劑。這類抑制劑在治療與相關(guān)激酶活性異常相關(guān)的癌癥（如某些具有特定染色體易位的癌癥）方面具有潛在應(yīng)用前景。此外，它也屬于酯類羰基化合物，是構(gòu)建更復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)原料之一。?
?制備方法?
該化合物的合成路徑相對(duì)直接，通常由丙二酸二乙酯與丙酮在催化劑（如氯化鋅）和脫水劑（如乙酸酐）存在下，通過(guò)一步縮合反應(yīng)制備得到。? 典型的合成工藝是將反應(yīng)混合物加熱回流（例如90°C油?。?8至24小時(shí)，反應(yīng)完成后經(jīng)萃取、洗滌、濃縮及減壓蒸餾等步驟純化，最終獲得亞異丙基丙二酸二乙酯。
下游產(chǎn)物合成
1 1,3-二乙基-2-(1,1-二甲基-3-丁烯-1-基)丙二酸酯，收率： 91%。 在-40 °C下，向乙醚（910 mL）中含氯化銅（9.00 g，91.0 mmol）的溶液中加入1.0 M 乙醚溶液的烯丙基溴化鎂（200 mL，200 mmol）。攪拌1小時(shí)，然后在-40 °C下將亞異丙基丙二酸二乙酯（37.4 mL，191 mmol）加入混合物中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)。用乙醚（x3）萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用無(wú)水MgSO?干燥。過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜（己烷/乙酸乙酯 = 50/1）純化殘留物。[1]
2 1,3-二乙基-2-(1,1-二甲基-4-戊烯-1-基)丙二酸酯，收率：97%。在室溫下，向干四氫呋喃（10 mL）中Mg（319 mg，13.1 mmol）與一小晶I?的混合物中加入4-溴-1-丁烯（0.887 mL，8.74 mmol）。將所得混合物加熱至 50 °C。攪拌所得混合物 1.5 小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在 ?30 °C 下，向 2.2 mL 新制備的格氏試劑溶液中加入 1 mL 干燥四氫呋喃中溶解的 4.3 mg (0.044 mmol) CuCl 溶液。向所得混合物中加入亞異丙基丙二酸二乙酯（175 mg，0.874 mmol）的無(wú)水四氫呋喃溶液（0.3 mL）。將所得混合物加熱至室溫。攪拌所得混合物1.5小時(shí)。用NH4Cl（5 mL，飽和水溶液）淬滅所得混合物。用二乙醚（3×10 mL）萃取所得混合物。用食鹽水（5 mL）洗滌合并的有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。在減壓下濃縮有機(jī)層。通過(guò)閃式柱色譜（硅膠，正己烷：乙酸乙酯 9:1）純化反應(yīng)混合物，得目標(biāo)產(chǎn)物。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] Tsutsumi, Tomohiro; et al Synthesis and evaluation of 1,1,7,7-tetramethyl-9-azajulolidine (TMAJ) as a highly active derivative of N,N-dimethylaminopyridine Tetrahedron Letters (2020), 61(26), 152047
[2] Ravu, Vengala Rao; et al Chemical Synthesis and Biological Evaluation of Second-Generation Palmerolide A Analogues European Journal of Organic Chemistry (2011), (3), 463-468, S463/1-S463/118