背景及概述^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸是一種含氮雜環(huán)類脂肪酸。含氮雜環(huán)類脂肪酸在藥物合成研究中發(fā)揮著重要作用，如已經(jīng)用作藥物的布洛芬，吲哚乙酸等。

制備^[1]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸的合成方法，包括以下步驟：

S1：取8.72mmol2-氯-5-氯甲基吡啶催化劑以及溶劑DMF加入反應(yīng)釜；

S2：通入二氧化碳，使釜內(nèi)壓力為3MPa，調(diào)節(jié)反應(yīng)在40℃進行15小時。

S3：在反應(yīng)釜中加入稀鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有機相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去液體，進一步真空干燥，得到(6-氯-吡啶3-基)乙酸。所述催化劑包括鋅粉和氯化鋰，氯甲基雜環(huán)化合物與鋅粉，氯化鋰加入反應(yīng)釜的摩爾比為1:3:3，每mmol2-氯-5-氯甲基吡啶中加入2.8～2.9ml溶劑DMF。

應(yīng)用^[2]

(6-氯-吡啶3-基)乙酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的二?；视王；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）的抑制劑。

DGAT2在肝臟和脂肪中是高度表達的，并且與DGAT1不同，其表現(xiàn)出敏銳的對DAG的底物特異性。在嚙齒動物中刪除DGAT2基因?qū)е聦m內(nèi)生長缺陷、嚴重的脂血癥、受損的皮膚屏障功能、以及出生后早期死亡(earlypost-nataldeath)。由于DGAT2損失所導(dǎo)致的致命性，我們對DGAT2的生理學作用的許多理解源自在代謝疾病的嚙齒動物模型中用反義寡核苷酸(ASO)進行的研究。在該環(huán)境中，肝臟DGAT2的抑制導(dǎo)致血漿脂蛋白譜的改善(總膽固醇和TAG降低)和肝脂質(zhì)負擔的降低，伴隨著改善的胰島素敏感性和全身葡萄糖控制。盡管還未完全闡明作為這些觀察結(jié)果的基礎(chǔ)的分子機制，但明確的是，DGAT2的抑制導(dǎo)致參與脂肪生成(lipogensis)的多種編碼蛋白的基因(包括固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP1c)和硬脂酰CoA-去飽和酶1(SCD1))的表達下調(diào)。同時，誘導(dǎo)氧化途徑，如通過諸如肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)的基因的表達增加所證實的。這些變化的凈結(jié)果是降低肝DAG和TAG脂質(zhì)的水平，這轉(zhuǎn)而導(dǎo)致肝臟中胰島素應(yīng)答性的改善。此外，DGAT2抑制使肝VLDLTAG分泌受到抑制，并且降低循環(huán)膽固醇水平。最后，抑制血漿載脂蛋白B(APOB)水平，這可能歸因于用于新合成的APOB蛋白的脂化的TAG供給降低。DGAT2抑制對血糖控制和血漿膽固醇譜(profile)二者的有益作用證明，該靶標在治療代謝疾病中可能是有價值的。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201810091049.0含氮雜環(huán)脂肪酸的合成方法

[2]PCTInt.Appl.,2021133035,01Jul2021