背景及概述^[1]

4-[[(7R)-8-環(huán)戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺是polo樣激酶(PLKs)抑制劑。polo樣激酶(PLKs)為在調節(jié)細胞周期過程中扮演重要角色的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在本領域的情況中公開了四種PLK，即PLK-1、PLK-2、PLK-3及PLK-4。PLK在真核細胞周期的調節(jié)(例如哺乳動物細胞中有絲分裂過程的調節(jié))中起重要作用。特別是研究顯示PLK-1對于有絲分裂的調節(jié)起中心作用。PLK-1的過表達似乎與腫瘤細胞，包括癌癥密切相關(WO2004/014899)。PLK-1的過表達已被證實與多種類型的腫瘤相關，如非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、卵巢或乳頭癌、以及結腸直腸癌。

制備^[1]

4-[[(7R)-8-環(huán)戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的合成方法如下：

將54.0克(0.52摩爾)D-2-氨基丁酸懸浮于540毫升甲醇中，在冰冷卻下，緩慢與132克(1.1摩爾)亞硫酰氯混合。將此混合物回流1.5小時，然后蒸發(fā)。將殘留油狀物與540毫升叔丁基甲基醚混合，將形成的無色結晶抽濾。產(chǎn)率：78.8克化合物Z3a(無色結晶)。

將74.2克化合物Z3a及43.5毫升(0.49摩爾)環(huán)戊酮溶解于800毫升二氯甲烷中。在0℃下加入40.0克(0.49摩爾)醋酸鈉及150.0克(0.71摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，然后在環(huán)境溫度下將此混合物攪拌12小時，再加入500毫升20％碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷萃取水相。合并的有機相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸干。產(chǎn)率：85.8克化合物Z3b(淡黃色油狀物)。

將40.0克化合物Z3b及30.0克(0.22摩爾)碳酸鉀懸浮于600毫升丙酮中，在冰冷卻下，與45.0克(0.23摩爾)2，4-二氯-5-硝基嘧啶的丙酮溶液200毫升混合。12小時后，再加入5.0克2，4-二氯-5-硝基嘧啶，并攪拌3小時。將此反應混合物蒸干，溶于800毫升乙酸乙酯及600毫升水中，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸干。產(chǎn)率：75.0克化合物Z3c(棕色油狀物)。

將100克化合物Z3c溶解于650毫升冰醋酸中，在70℃下分批加入20克鐵粉。將此混合物在70℃下攪拌1小時，再在100℃下攪拌1.5小時，然后趁熱通過硅藻土(kieselguhr)濾過。將此反應混合物蒸干，溶于甲醇/二氯甲烷中，加于硅膠，并通過索氏萃取方式，用乙酸乙酯純化。除去溶劑，殘留物與甲醇一起攪拌。產(chǎn)率：30.0克化合物Z3d(淺棕色結晶)。

將25.0克化合物Z3d及6.5毫升(0.1摩爾)碘甲烷置于250毫升二甲基乙酰胺中，在-10℃下，加入含3.8克(0.95摩爾)氫化鈉，所述氫化鈉為60％的礦物油分散體。在0℃下攪拌20分鐘，再在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，最后加冰。將反應混合物蒸干，與300毫升水混合。將形成的沉淀抽濾，組合使用石油醚洗滌。產(chǎn)率：23.0克化合物Z3e(無色固體)。

將6.0克化合物Z3e及5.1克(31毫摩爾)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸懸浮于90毫升乙醇及350毫升水中，與3.5毫升濃鹽酸混合，回流48小時。將反應混合物蒸干，殘留物與甲醇/乙醚攪拌，將形成的沉淀抽濾。產(chǎn)率：6.3克化合物Z3(淺褐色結晶)。

4-[[(7R)-8-環(huán)戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺按下述方法得到。

將0.15克化合物Z3，0.12克TBTU，0.12毫升DIPEA溶解于5毫升二氯甲烷中，在25℃下攪拌30分鐘。然后加入50毫克1-甲基-4-氨基哌啶，在25℃下將此混合物再攪拌2.5小時。再用水萃取該溶液，然后蒸干。將殘留物溶解于熱乙酸乙酯中，并自乙醚及石油醚中結晶。產(chǎn)率：0.025克的白色結晶。熔點：203℃初熔(asthebase)。

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權]CN200580035272.4用于治療涉及細胞增殖的疾病的組合