背景及概述

吲哚類化合物約占生物堿的四分之一。近年來研究表明：2-吲哚乙酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，由吲哚-2-乙酸衍生的吲哚類化合物具有多種生理作用，如抗瘧疾、抗腫瘤、抗糖尿病等，可用作 5-羥色胺（H T）受體抑制劑、環(huán)氧酶抑制劑。

制備

吲哚類化合物的合成方法很多，一般是先引入所需的取代基，然后直接合成吲哚環(huán)。主要包括 Fischer酸催化下σ移位重排環(huán)化反應(yīng)、Pd-Cu 催化的 Sonogahira反應(yīng)、Pd-zeohte催化反應(yīng)、自由基環(huán)化合成、釕催化的苯胺與環(huán)氧烷開環(huán)合成吲哚等。但是由于這些反應(yīng)的條件較苛刻（如需要高溫、強(qiáng)堿等），原料昂貴，反應(yīng)步驟多，分離困難，且不具有廣泛的官能團(tuán)相容性，從而限制了它們在工業(yè)和醫(yī)藥等方面的應(yīng)用。吲哚-2-乙酸合成路線主要有以下二種：種：以 2-氨基芐醇和丙二酸二乙酯為起始原料，先通過與 PBr 3 在-30 ℃回流制得2-氨基芐溴，與氫氧化鉀在無水乙醇作用下皂化生成丙二酸單乙酯鉀鹽，在二氯亞砜作用下生成單乙酯丙二酰氯，?；?2-單乙酯丙二酰胺基芐溴，在三苯基溴化膦的作用下，生成中間產(chǎn)物三苯基-（2-單乙酯丙二酰胺基）-芐基溴化膦，最后在叔丁醇鉀的作用下成環(huán)、水解制得目標(biāo)產(chǎn)物。第二種：以2-氨基芐醇為起始原料，在三苯基溴化膦的作用下，先生成三苯基-（2-氨基）-芐基溴化膦，再與丙二酸單乙酯酰氯發(fā)生?；磻?yīng)生成三苯基-（2-單乙酯丙二酰氨基）-芐基溴化膦，最后在叔丁醇鉀的作用下，成環(huán)制得吲哚-2-乙酸乙酯，經(jīng)水解制備目標(biāo)化合物吲哚-2-乙酸[1]。反應(yīng)過程見圖 1

圖1 吲哚-2-乙酸的合成路線圖

丙二酸單乙酯鉀鹽（5）的合成

在 250 m l圓底三頸瓶中，加入無水乙醇 100 m l，攪拌下緩慢加入氫氧化鉀 14.0 g（0.25 m ol），溫度不超過 40 ℃，開啟強(qiáng)力電動攪拌器，調(diào)整轉(zhuǎn)速為 150 r/m in，攪拌冷卻至室溫，形成醇鉀懸濁液。將丙二酸二乙酯（40.0 g, 0.25 m ol）加入到三口燒瓶中，再加入 50 m l無水乙醇，將醇鉀懸濁液以 2 m l/m in 滴加到三口燒瓶中，滴加完畢后，反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌 3 h，將得到白色沉淀物，過濾，收集并用冰的無水乙醇洗滌，真空干燥，得到白色固體 41.7 g（產(chǎn)率 98% )。無需純化，直接投入下步反應(yīng)。

2-硝基苯乙酰乙酸乙酯（12）的合成

溶液 a：將丙二酸單乙酯鉀鹽（14.00 g, 0.082 m ol）和無水氯化鎂 9.32 g（0.979 m ol）加入到 100 m l無水乙腈中，攪拌制成懸濁液，再將三乙胺 17.48 m l（0.125 m ol）緩慢加入到此懸濁液中，混合物在室溫下攪拌 2 h，得溶液a。

溶液 b：將鄰硝基苯乙酸（7.05 g, 0.039 m ol）和 N, N'-羰基二咪唑（CDI）6.97 g（0.043 m ol）加入到 40 m l無水乙腈中，攪拌 15 m in，形成溶液 b。

將溶液 b 逐滴加入到溶液 a中，反應(yīng)混合物在 0-5 ℃下攪拌 18 h，然后升溫至 25 ℃回流 2 h。反應(yīng)結(jié)束后，在低于 25 ℃下滴加 100 m l的鹽酸溶液（1.0 m ol/L），攪拌 15 m in，分離出有機(jī)層，減壓濃縮。濃縮物用 100 m l乙酸乙酯溶解。水層用 100 m l乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，用 180 m l飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，120 m l飽和的氯化鈉溶液洗滌兩次，再用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，除掉溶劑，得到油狀物2-硝基苯乙酰乙酸乙酯粗品 8.99 g（產(chǎn)率 91.4% ）。粗產(chǎn)物無須純化，直接用于下步反應(yīng)。【粗產(chǎn)物冷卻至 -30 ℃固化，用無水乙醇重結(jié)晶（結(jié)晶產(chǎn)率 87% ），得到淺褐色粉末?！?/p>

2-吲哚乙酸乙酯（1）的合成

將2-硝基苯乙酰乙酸乙酯（4.00 g, 0.159 m ol）溶解于 50 m l丙酮溶夜，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，往其中加入 400 m l的醋酸銨水溶液（4 m ol/L）和 120 m l 的 TiCl 3 水溶液（15% w/v），將混合物振搖 7 m in，形成深綠色溶液，再用 400m l乙醚萃取 4 次，合并有機(jī)相，分別用 50 m l蒸餾水和 50 m l的氯化鈉溶液（10 % w/v）洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，剩余物除去有機(jī)溶劑，用石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶2-吲哚乙酸乙酯 2.79 g（產(chǎn)率 80.6% ，純度 99.0％）。[H PLC 歸一化法：色譜柱 Phecda C 18 柱（4.6 m m ×150 m m , 3 μm ）；流動相 0.02 m ol/L 磷酸二氫鉀溶液（pH 6.0）-乙腈（65:35）；檢測波長 212 nm ；柱溫 30 ℃；流速 0.5 m l/m in]。

2-吲哚乙酸的合成

取2-吲哚乙酸乙酯溶于二氯甲烷中，滴入濃鹽酸，40℃下攪拌，TLC檢測反應(yīng)，反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，加入10mL二氯甲烷，旋蒸帶出多余的鹽酸，蒸干得化合物2-吲哚乙酸。

結(jié)果與討論

本文采用的合成方法，無須將起始原料鄰硝基苯乙酸?；?。本合成路線利用強(qiáng)反應(yīng)活性物質(zhì) N，N' -羰基二咪唑，在其作用下，通過鄰硝基苯乙酸與化合物丙二酸單乙酯鉀鹽的親核加成即可得到中間產(chǎn)物2-硝基苯乙酰乙酸乙酯，該步反應(yīng)條件溫和，且分離后粗產(chǎn)物不用純化，可直接在三氯化鈦的水合丙酮溶液中進(jìn)行還原環(huán)化即得到2-吲哚乙酸乙酯。該合成反應(yīng)在 0-40℃條件下均可進(jìn)行，25 h 內(nèi)即可完成目標(biāo)產(chǎn)物 1 1 的合成，且中間體產(chǎn)物無須分離，此外，該反應(yīng)原料易得，反應(yīng)只需 4 步，步驟和成本等方面則大大縮減。

結(jié)論

以 2-硝基苯乙酸和丙二酸二乙酯為原料，通過親核加成和還原環(huán)化反應(yīng)合成了 2-吲哚乙酸乙酯，合成的最終產(chǎn)物2-吲哚乙酸為白色晶體，經(jīng) IR、1 H NM R 和 M S 表征，確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物。該路線反應(yīng)條件溫和，中間體產(chǎn)物無須分離，收率為 72.2% 。

參考文獻(xiàn)

[1] Nishiyam a Y, Naitoh Y, Sonoda N．A new synthetic m ethod of 1,4-dihydro-2H -3,1-benzoxazin-2-ones:selenium -catalyzed reductive carbonylation of arom atic nitro com pounds with carbon m onoxide [J]．Synlett, 2004, 1(5)：886-888.