背景及概述[1][2]
肉桂基氯是一種常見(jiàn)的醫(yī)藥中間體，常被用來(lái)合成桂利嗪、鹽酸氟桂利琴等鈣拮抗劑類(lèi)藥物，同時(shí)也是一種香料。臨床上常用于預(yù)防治療偏頭痛和醫(yī)治由前庭功能引起的眩暈、耳鳴等疾患。
制備[1] [2]
目前文獻(xiàn)報(bào)道中用于合成肉桂基氯的方法有以下幾種：
（1）在硝酸的催化作用下苯乙烯、甲醛、氯化氫發(fā)生氯甲基化反應(yīng)，收率為65%左右。
（2）在間苯二酚為溶劑下苯乙烯、三聚甲醛、氯化氫發(fā)生氯甲基化反應(yīng)，收率62.1%。
(3)以肉桂醇、氯化亞砜、吡啶為主要原料合成肉桂基氯，產(chǎn)率85.5%。
（4）以肉桂醇、氯化亞砜、三乙胺為主要原料合成肉桂基氯，產(chǎn)率87.9%。
（5）以肉桂醇、氯化亞砜、液氨為主要原料合成肉桂基氯，收率達(dá)90.5%。以上這些方法所需設(shè)備復(fù)雜，后處理過(guò)程繁瑣，反應(yīng)中需要加入大量的有機(jī)溶劑，成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重，很不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
一、CN201210569109.8提供一種成本低、操作簡(jiǎn)單、環(huán)保、收率高的工業(yè)制備肉桂基氯的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所提供的肉桂基氯的工業(yè)制備方法，按照以下步驟進(jìn)行：
（1）將氯化亞砜抽入反應(yīng)釜中，開(kāi)啟冷凍鹽水降溫；
（2）滴加肉桂醇，滴加過(guò)程中溫度控制在15℃以下，同時(shí)開(kāi)啟尾氣吸收裝置；
（3）滴加完畢后，關(guān)閉冷凍鹽水進(jìn)出口閥，繼續(xù)攪拌反應(yīng)；
（4）反應(yīng)完畢，加入飽和Na2CO3或NaHCO3水溶液中和，靜置分層，分離出下層粗品，粗品經(jīng)中和洗滌后，減壓精餾，收集1600pa下105～110℃的餾分，得淺黃色油狀液體，即為肉桂基氯。
二、錢(qián)玲等提出了一種以肉桂醇、氯化亞砜、液氨為主要原料合成肉桂基氯的新工藝，該工藝避免使用三乙胺或吡啶，原料廉價(jià)，條件溫和，得到高收率產(chǎn)物，提高了經(jīng)濟(jì)效益同時(shí)也有利于環(huán)境的保護(hù)。
在 1000 mL 的燒瓶中投入肉桂醇 128.5 mL、氯仿250 mL 的混合溶液,在磁力攪拌下冰水浴冷卻至10 ℃以下，再開(kāi)始滴加 68 mL(1. 2 mol)的氯化亞砜和通入液氨，整個(gè)滴加過(guò)程使用冰水浴保持在 25 ℃以下。滴加完畢后冰水浴下攪拌一定的時(shí)間，直到瓶壁上糊狀物質(zhì)全部消失為止。靜置分去水層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾 。將濾液在常壓下回收溶劑 CHCl3 后減壓精餾，收集1. 3 kPa 95～100 ℃餾分，可得無(wú)色透明液體肉桂基氯 138.2 g，mp 8～9℃，用氣相色譜儀分析其含量為 99 . 2 %。
應(yīng)用 [2]
一、合成鹽酸奈替芬
肉桂基氯可用于合成萘替芬，萘替芬(Naftifm)是1974年Bemey等偶然發(fā)現(xiàn)的抗真菌藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知的抗真菌藥完全不同，屬烯丙胺類(lèi)化合物。由于本品具有廣譜抗 真菌活性、新穎的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)理，很快引起了人們的重視，進(jìn)行了更為廣泛的深入研究，目前已形成了新的一類(lèi)抗真菌藥--烯丙胺類(lèi)。CN01103142.5以三步合成鹽酸萘替芬，步以萘為起始原料與多聚甲醛鹽酸合成1-氯甲基萘粗品；第二步將1-氯甲基萘粗品與甲胺合成N-甲基-1-萘甲胺；第三步再將N-甲基-1-萘甲胺與肉桂基氯合成鹽酸萘替芬。
二、合成肉桂基哌嗪
肉桂基哌嗪是鹽酸氟桂利嗪的合成中間體，鹽酸氟桂利嗪是一種鈣通道阻斷劑，能防止因缺血等原因?qū)е碌募?xì)胞內(nèi)病理性鈣超載而造成的細(xì)胞損害。CN201610707905.1報(bào)道一種肉桂基哌嗪的合成方法，步驟如下：
（1）將溶媒投入到反應(yīng)釜中，加入哌嗪，攪拌使哌嗪全部溶解，在20~25℃的條件下滴加 鹽酸使反應(yīng)液PH=2作為終點(diǎn)，反應(yīng)1h后冷卻到20℃，離心甩濾，得到哌嗪二鹽酸鹽，母液可 以繼續(xù)濃縮得到哌嗪二鹽酸鹽；
（2）將溶媒投入反應(yīng)釜中，邊攪拌邊加入哌嗪二鹽酸鹽和哌嗪，在68~85℃的條件下反 應(yīng)0.5~3小時(shí)；
（3）降溫至45~55℃滴加肉桂基氯，滴加完畢后升溫到60~75℃保溫反應(yīng)1~4小時(shí)，然后 降溫至10~35℃，離心分離，回收固體濾餅得到哌嗪二鹽酸鹽循環(huán)利用，母液抽入蒸餾反應(yīng)釜中；
（4）加熱蒸餾母液回收溶媒，溶媒不再流出時(shí)加入純化水，滴加堿液調(diào)節(jié)PH為9~12，加入氯仿萃取、干燥，蒸干氯仿得到肉桂基哌嗪。
主要參考資料
[1] CN201210569109.8 一種肉桂基氯的工業(yè)制備方法
[2] 錢(qián)玲,桂玉梅,李明達(dá).肉桂基氯合成的新工藝[J].化學(xué)世界,2007(04):238-239.
[3] CN01103142.5 鹽酸奈替芬合成新工藝
[4] CN201610707905.1 一種肉桂基哌嗪的合成方法