背景及概述[1][2]
β-腎上腺素受體激動劑是臨床上常用的抗哮喘藥物，支氣管平滑肌細(xì)胞膜的 β 受體以β2亞型為主。盡管傳統(tǒng)的 β2 受體激動劑沙丁胺醇和非諾特羅等的擴張支氣管和抗炎癥作用始動快，但其持續(xù)時間短，僅為 4~6 h，頻繁應(yīng)用時易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，或出現(xiàn)哮喘惡化現(xiàn)象。近幾年首先在歐洲開始運用兩種長效 β2 受體激動劑沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)，它們的抗哮喘作用持續(xù)時間可長達(dá) 12～ 24 h 或更長，對預(yù)防和治療夜間性哮喘及運動所致哮喘效果甚佳。
1994 年，沙美特羅被列入美國用于臨床，而福莫特羅則仍處于試驗觀察階段。哮喘患者吸入沙美特羅或福莫特羅后 10~20 min，即可使秒呼氣量(FEV1) 增高 15 %； 用沙美特羅常規(guī)治療 3 個月后，可使患者的呼氣流速(PEFR) 比沙丁胺醇治療組增高 32~39 L·min。
福莫特羅(formoterol)是由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的一種新型 β2-腎上腺素能受體激動劑，1986年 3 月其片劑首次在日本上市，用于治療慢性支氣管哮喘、夜間哮喘、運動性哮喘、慢性阻塞性肺病以及兒童非哮喘性呼吸道疾病。福莫特羅在臨床上主要使用其富馬酸鹽水合物的一對構(gòu)型為(R，R) 和(S，S)的外消旋體，它可由福莫特羅堿與富馬酸成鹽，再利用不同對映體之間溶解度的差異，于合適溶劑中析出。
規(guī)格[3]
片劑：20 μg、40 μg。干糖漿：每包含20 μg。
用法用量[3]
口服：成人，一日80～160 μg，分2次服。兒童：按體重一日 4 μg/kg，分2～3次服。吸入：成年人與老年人常規(guī)劑量為一日1～2次，每次4.5～9 μg。早晨和(或)晚間給藥，晚間給藥可預(yù)防晚間因癥狀發(fā)作 而導(dǎo)致的睡眠干擾。有些患者須提高劑量，一日1～2次，每次18 μg。應(yīng) 避免每次達(dá)18 μg以上的劑量。目前尚未有兒童使用的經(jīng)驗。
應(yīng)用[4]
對支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、肺氣腫等氣道阻塞性疾病的呼吸困難有緩解作用。因其為長效制劑，主要用于維持治療與預(yù)防發(fā)作，特別適用于夜間哮喘發(fā)作病人，并能有效地預(yù)防運動性哮喘發(fā)作。不適用于急性哮喘。
藥理作用 [3]
本品為一新型長效選擇性β2受體激動劑，對支氣管的松弛作用較沙丁胺醇強且持久。其作用機制可能是刺激腎上腺素β2受體而使氣管平滑肌細(xì)胞中的cAMP上升。吸入后約2分鐘起效，2小時達(dá)高峰，作用持續(xù)12小時左右。本品尚有明顯抗炎作用，明顯抑制抗原誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞聚集、浸潤，血管通透性增高以及速發(fā)性或遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，亦能抑制血小板活化因子誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞聚集
藥代動力學(xué)[3]
口服吸收良好，服后30分鐘起效，約4小時后達(dá)效應(yīng)。吸入5分鐘即起效，約2小時達(dá)高峰。本品吸入給藥半衰期為1.7～2.3小時，口服給藥時為8.5小時。本品經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄。
不良反應(yīng)[3]
① 常見有頭痛、心悸、震顫。偶見急躁、不安、失眠、肌肉痙攣、心動過速。罕見有皮疹、蕁麻疹及支氣管痙攣。震顫 和心悸可能出現(xiàn)，一般是一過性的，隨著治療的進行而減低。
② β受體阻劑(包括滴眼藥)可能部分或完全抑制β2受體激動劑。
③ β2受體激動劑可能造成低血鉀癥。合用茶堿類藥物、類固醇藥物和利尿劑可能加強低血鉀作用。
④ 常規(guī)使用本品可產(chǎn)生與其他β2受體激動藥類似的影響，
注意事項[4]
1.對本品過敏者禁忌。
2.本品不宜用于治療急性支氣管痙攣。
3.慎用于心血管功能紊亂、糖尿病、肝功能不全、低鉀血癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎功能不全、甲狀腺功能亢進癥患者。
4.孕婦慎用。早產(chǎn)兒和新生兒的用藥安全性尚未確定。
制備 [5]
由原料 1-(4-芐氧基-3-硝基苯基) -2-溴乙酮出發(fā)，總收率為 13.4 %。適于實驗室制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
步驟1：1- (4-芐氧基-3-硝基) 苯基環(huán)氧乙烷(2)的制備
在 250 mL 三頸瓶中加入 14 g (40 mmol) 1-(4-芐氧基-3-硝基苯基) -2-溴乙酮 (1)，150 mL95 %乙醇，攪拌制得懸濁液 .稱取 4.32 g (80mmol) KBH4 配制成 30 mL 水溶液，滴入上述乙醇懸濁液中 .保持 25 ℃以下反應(yīng) 6.5 h，在此過程中原料漸溶后產(chǎn)物析出 .抽濾，濾餅依次用 95 %乙醇、水各洗 2 次，干燥得 11 g 淡黃色粉末固體，收率：78.6 %，mp 88~89 ℃。
步驟2：1 -(4 -芐氧基-3 -硝基苯基) -2- 〔 〔1-甲基-2- (4-:甲氧基苯基) 乙基〕氨基〕乙醇(3) 的制備
在 150 mL 三頸瓶中依次加入 6 g(17 m mol)化合物(2)、3.4 g(21 mmol) 1-對甲氧基苯基異丙胺、1.43 g (17 mmol) NaHCO3、60 m L DMF，攪拌，加熱至 90 ℃反應(yīng) 4 h，然后于 120 ℃反應(yīng) 3 h。減壓蒸除 DMF 后得粗品，氯仿重結(jié)晶，得黃色固體5.3 g，收率：71.6 %，mp 110~114 ℃ 。
步驟3：1 -(4 -芐氧基-3 -氨基苯基) -2- 〔 〔1-甲基-2- (4-:甲氧基苯基) 乙基〕氨基〕乙醇(4) 的制備
在 150 m L 三頸瓶中加入 1.7 g(3.9 mmol)化合物(3)，40 mL 甲醇，加熱溶解 .接近回流時，依次加入 4 mL 2 mol/L 鹽酸，1.1 g(19.6 m mol)鐵粉，攪拌回流 2.5 h。冷卻，抽濾，濾餅棄去，濾液濃縮，20 %氫氧化鈉水溶液調(diào) pH 8~9，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸除溶劑得棕黃油狀物，重結(jié)晶，得白色固體 0.9 g，收率：57 %，m p 77~79 ℃。
步驟4：1 -(4 -芐氧基-3 -氨基苯基) -2- 〔 〔1-甲基-2- (4-:甲氧基苯基) 乙基〕氨基〕乙醇鹽酸鹽(5) 的制備
0.9 g(2.2 mmol) 化合物(4)溶于 150 m L 無水乙醚中，冰水浴冷卻，攪拌下通入氯化氫干燥氣體，析出白色固體，繼續(xù)通氣 20 min，抽濾，濾餅用無水乙醚洗滌，干燥得 1.0 g 白色粉末固體，收率：100 %，mp 72~74 ℃。
步驟5：2-芐氧基-5- 〔1-羥基-2 -〔 〔2- (對-甲氧基苯:基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕甲酰苯胺(6) 的制備
1.0 g(2.2 mmol) 化合物(5) 溶于 30 m L 乙腈中，加 入 0.24 g (5.2 mmol )甲 酸，0.94 g(4.8 mmol) DCC，室溫攪拌 30 h，冰箱放置過夜 .抽濾，濾液濃縮，殘液用 50 mL 5 % KOH 的甲醇溶液堿化 .蒸除甲醇，加入氯仿和水，攪拌 0.5 h分出氯仿層，水洗 2 次，干燥，濃縮得黃色油狀物0.9 g，收率：93 %，直接用作下步反應(yīng)。粗品經(jīng)硅膠柱色譜，洗脫劑為氯仿-甲醇。
步驟6：富馬酸福莫特羅(7) 的合成
于高壓釜中加入 2.5 g(5.8 mmol)化合物(6)、1 g 10 % Pd-C、250 mL 無水乙醇，密封，換氣，室溫下通入氫氣。反應(yīng)至吸氫完全，吸出反應(yīng)液.濾除催化劑，減壓下回收溶劑，殘留物溶解在少量 95 %乙醇中，加入 0.34 g(2.9 m mol) 富馬酸的異丙醇溶液，靜置 .析出白色結(jié)晶0.63 g，收率：45 %，mp：138~140 ℃。
主要參考資料
[1] 長效抗哮喘藥沙美特羅和福莫特羅的研究進展
[2] 富馬酸福莫特羅
[3] 臨床實用藥物手冊
[4] 臨床用藥速查手冊
[5] β2-腎上腺素能受體激動劑福莫特羅的合成工藝研究