背景及概述

奧扎格雷，化學(xué)名為(E)－3－［4－(1H－咪唑－1－甲基)苯基］－2－苯丙烯酸，商品名為 Cataclot，是個上市的血栓素合成酶 A 2 (TXA 2 )抑制劑。具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管作用，能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣。可用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后血管痙攣及其并發(fā)腦缺血癥狀的改善。于1988年在日本作為抗血栓類藥物首次進(jìn)入市場。原研公司為日本小野藥品工業(yè)株式會社，上市的鹽類有奧扎格雷鈉和鹽酸奧扎格雷兩種，前者治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙；后者具有抗血小板聚集和擴(kuò)血管作用，可用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后血管痙攣及其并發(fā)腦缺血癥狀的改善，對于治療支氣管哮喘和心絞痛療效較好。

制備

奧扎格雷是抗血小板聚集的一類藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，為了找到低毒性、高收率的方法來合成奧扎格雷以及其鹽類，本文對奧扎格雷的合成路線進(jìn)行了綜述，以便為奧扎格雷的合成提供借鑒?，F(xiàn)對奧扎格雷的合成綜述如下：

鹽酸奧扎格雷的合成方法主要有：①以對甲基苯甲醛為原料，經(jīng)克萊森縮合或經(jīng)Knoevenagl反應(yīng)再酯化得到對甲基肉桂酸甲酯或乙酯，經(jīng)溴代反應(yīng)得對溴甲基肉桂酸烷基酯，在強(qiáng)堿作用下與咪唑或N-乙?；溥虬l(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到反式對咪唑甲基肉桂酸烷基酯，最后在堿性加熱條件下水解得鹽酸奧扎格雷，或者對甲基苯甲醛先溴代再進(jìn)行N-烷基化，最后經(jīng)過Knoevenagl反應(yīng)得到鹽酸奧扎格雷。該法中使用的縛酸劑氫化鈉、1-取代咪唑、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)價格昂貴，同時還有可能使用具有強(qiáng)腐蝕性和毒性的溴素、四氯化碳，對環(huán)境不友好，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；②以對羧甲基苯甲醛為原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得鹽酸奧扎格雷，該方法合成路線長，且需柱色譜分離，操作繁瑣不適合工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸奧扎格雷。③以咪哇和4-溴甲基肉桂酸甲酯為原料，在氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺作溶劑的條件下，通過縮合、水解、酸化得到目標(biāo)化合物鹽酸奧扎格雷。在這條合成路線中，原料4-溴甲基肉桂酸甲酯價格較高，如果制備，要用對甲基肉桂酸與NBS溴代再酯化，NBS是較貴的溴代試劑。氫化鈉和DMF的使用都會使成本增加，且氫化鈉危險性高，DMF作為高沸點溶劑很難除去。

合成路線

本研究采用新工藝以價廉易得的對溴甲苯為原料，經(jīng)自由基反應(yīng)制得對溴溴芐(4)，對溴溴芐與咪唑反應(yīng)制得1-(4-溴芐基)-1H咪唑(3)，1-(4-溴芐基)-1H咪唑在羥丙基-α-環(huán)糊精以及鈀-碳酸鈣組成的催化劑系統(tǒng)作用下發(fā)生Heck偶聯(lián)反應(yīng)，高收率制得奧扎格雷甲酯，奧扎格雷甲酯水解制得鹽酸奧扎格雷，其中由1-(4-溴芐基)-1H咪唑制備奧扎格雷甲酯的方法未見文獻(xiàn)報道。制備對溴溴芐時，用1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)代替NBS和溴素，用二氯甲烷代替四氯化碳，引發(fā)劑使用過氧化苯甲酰，降低了成本和毒性。在制備1-(4-溴芐基)-1H咪唑時，用研細(xì)的碳酸鉀粉末增大接觸面積，減少反應(yīng)時間，用丙酮代替氯仿作溶劑，提高收率，降低了毒性。在制備鹽酸奧扎格雷時，優(yōu)化水解條件為奧扎格雷甲酯和堿的投料比(質(zhì)量和體積比)為1：3，60℃反應(yīng)1 小時。本法操作簡單，步驟較短，各步反應(yīng)收率較高，總收率為58％。鹽酸奧扎格雷的合成路線圖如下圖：

圖1 鹽酸奧扎格雷的合成路線圖

實驗操作

對溴溴芐(4)

在250 ml三頸瓶中加入對溴甲苯、DBDMH、BPO和二氯甲烷，150 W鎢燈照射，回流反應(yīng)6 h，冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，得油狀物，用95％乙醇重結(jié)晶，得淡黃色晶體對溴溴芐。

1-(4-溴芐基)-1H-咪唑(3)

在100 ml三頸瓶中加入研細(xì)的碳酸鉀粉末、對溴溴芐、咪唑和丙酮，常溫攪拌1 h，TLC[展開劑：石油醚：乙酸乙酯(20：3)]顯示反應(yīng)基本完全，減壓蒸出丙酮，所得固體用水洗滌，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色晶體1-(4-溴芐基)-1H-咪唑。

奧扎格雷甲酯(2)

在100 ml三頸瓶中加入1-(4-溴芐基)-1H-咪唑、丙烯酸甲酯(沈陽市華東試劑廠，純度98％)、碳酸鉀、a-HPCD(上海西寶生物科技有限公司，純度99％)、DMF及蒸餾水。攪拌均勻后加入5％鈀-碳酸鈣，120℃反應(yīng)2 h，冷卻，過濾，濾液用氯仿(30 ml×3)萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮后用乙酸乙酯：石油醚重結(jié)晶，得淡黃色固體奧扎格雷甲酯。

鹽酸奧扎格雷(1)

在50 ml三頸瓶中加入奧扎格雷甲酯和30％氫氧化鈉溶液，60℃攪拌反應(yīng)1 h，冷卻到室溫，用乙酸乙酯(12 mlx2)洗滌，再用6 mol／L鹽酸調(diào)至pH 5，析出固體，過濾，用二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色粉末鹽酸奧扎格雷。

結(jié)論

以價廉易得的對溴甲苯為原料，經(jīng)自由基反應(yīng)制得對溴溴芐(4)，對溴溴芐與咪唑反應(yīng)制得1-(4-溴芐基)-1H咪唑(3)，1-(4-溴芐基)-1H咪唑在羥丙基-α-環(huán)糊精以及鈀-碳酸鈣組成的催化劑系統(tǒng)作用下發(fā)生Heck偶聯(lián)反應(yīng)，高收率制得奧扎格雷甲酯，奧扎格雷甲酯水解制得鹽酸奧扎格雷，適合工業(yè)化生產(chǎn)。整條路線具有原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，反應(yīng)步驟少，所用試劑毒性低，對環(huán)境污染小等優(yōu)點，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 薛敘明，呂春緒．奧扎格雷合成工藝[J]．化工進(jìn)展，2009，28(11)：2024．2027．