胃癌是在每年的新發(fā)病例中所有惡性腫瘤中排在第四位，而在所有因腫瘤導(dǎo)致死 亡原因中排第二位，大約每年有1000000胃癌病例并且每年超過850000死亡，而且胃癌的 早期診斷困難，5年生存率只有20%。關(guān)于胃癌的發(fā)生機(jī)制近年來取得了多方面的進(jìn)展，包 括幽門螺桿菌感染、環(huán)境因素、基因突變等。

胃泌素是一種多肽激素，主要由胃腸道G細(xì)胞分泌，與胃泌素受體特異性結(jié)合，大量研究表明，胃泌素不僅具有刺激胃酸分泌和對(duì)胃腸粘 膜的營養(yǎng)作用，胃泌素還影響胃腸腫瘤的生長，胃泌素一直被認(rèn)為是誘發(fā)腫瘤的重要因素。

胃泌素在抑制胃腸腫瘤細(xì)胞中的應(yīng)用

所有的藥物幾乎都有雙重性（既治病也致病，關(guān)鍵在濃度）。以前的研究發(fā)現(xiàn)胃泌 素有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用，但忽視了實(shí)驗(yàn)中使用的10_7mol/L幾乎是生理情況下胃泌 素濃度的1000倍，不能客觀反映其生理作用，且初期的誘導(dǎo)作用并不一定表示在延長作用 時(shí)間時(shí)作用效果不發(fā)生改變。另外胃體癌時(shí)由于胃泌素的靶細(xì)胞（泌酸細(xì)胞）被破壞，胃酸分泌減少，機(jī)體反饋性大量分泌胃泌素（目前認(rèn)為的最重要的胃酸調(diào)節(jié)因子），大大超出 生理濃度，因此具有誘發(fā)腫瘤的作用。但在胃竇癌時(shí)，分泌胃泌素的G細(xì)胞被破壞，胃泌素低于生理水平，其抑制胃竇癌組織中AE1和pl6的功能大大削弱，促進(jìn)胃竇癌發(fā)生和進(jìn)展。

本實(shí)驗(yàn)室的中國發(fā)明專利申請(qǐng)：陰離子交換蛋白1及其基因作為靶標(biāo)在制備治療 消化道腫瘤藥物中的應(yīng)用（專利號(hào)：2006100249109，公開號(hào)：CN1861190)公開了陰離子交 換蛋白1與腫瘤抑制蛋白P16相互作用。通過實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在正常情況下只表達(dá)在紅細(xì)胞膜 的陰離子交換蛋白1 (AnionExchanger 1，AE1)在胃癌出現(xiàn)高頻率表達(dá)，AE1通過與pl6直 接相互作用扣押后者于細(xì)胞漿，使之不能入核，誘發(fā)腫瘤，同時(shí)P16在胃癌時(shí)高表達(dá)于細(xì)胞 漿，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在胃竇癌AE1和pl6的表達(dá)明顯高于胃底或胃體癌，并與胃癌的進(jìn)展、 浸潤和低生存期顯著相關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)和臨床的研究結(jié)果證實(shí)了這種表達(dá)與胃泌素的水平相關(guān)：胃泌素顯著下調(diào)胃癌細(xì)胞P16的表達(dá)，胞漿內(nèi)pl6減少使AE1蛋白穩(wěn)定性下降而降 解。最新的研究發(fā)現(xiàn)，胃竇癌發(fā)生時(shí)，由于G細(xì)胞破壞，血漿胃泌素水平下降，而胃泌素的減 少導(dǎo)致兩種重要的胃癌標(biāo)志性分子——AE1和pl6異常表達(dá)，誘發(fā)胃癌發(fā)生。

目前在市場上有五肽胃泌素注射液和片劑，主要的藥物作用為促進(jìn)胃酸、胃蛋白 酶及內(nèi)因子的分泌，其促胃酸分泌作用相當(dāng)于內(nèi)源性胃泌素的1/4，可持續(xù)10?40分鐘。 主要的適應(yīng)癥為胃酸分泌機(jī)能的檢查，用法是皮下注射或肌內(nèi)注射，一次6 u g/Kg，或按此 量在1小時(shí)內(nèi)靜脈滴注。目前臨床上還沒有直接利用胃泌素抑制腫瘤細(xì)胞的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供胃泌素（H-pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu

3-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)在抑制胃腸腫瘤細(xì)胞中的應(yīng)用，其特征在于，胃泌素 抑制胃癌標(biāo)志分子陰離子交換蛋白1和P16的表達(dá)。

本發(fā)明的第二個(gè)目的提供胃泌素抑制胃腸腫瘤細(xì)胞的濃度：10-10mol/L? l(T7mol/L。

本發(fā)明的第三個(gè)目的提供胃泌素抑制胃腸腫瘤細(xì)胞的優(yōu)選方案：濃度為lO.mol/ L時(shí)，作用時(shí)間為10天以上。

本發(fā)明的第四個(gè)目的提供胃泌素抑制胃腸腫瘤細(xì)胞的另一個(gè)優(yōu)選方案：胃泌素的 濃度為10_7mol/L時(shí)，作用時(shí)間為7天以上。

本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)胃癌靶基因陰離子交換蛋白1與腫瘤抑制蛋白P16相互作用， 誘發(fā)胃癌的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一定濃度范圍的胃泌素抑制胃癌標(biāo)志分子AE1和pl6的表 達(dá)，提示可應(yīng)用于抑制胃腸腫瘤細(xì)胞中，而傳統(tǒng)理論認(rèn)為胃泌素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，提示可 通過調(diào)整胃泌素的濃度和作用時(shí)間，來尋找抑制腫瘤細(xì)胞增殖的胃泌素劑量。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開以下技術(shù)方案：1、胃泌素對(duì)胃癌細(xì)胞AE1和pl6表達(dá) 的影響：首先，用不同濃度的胃泌素處理胃癌細(xì)胞SGC7901，其次western-blot蛋白印跡技 術(shù)對(duì)AE1和pl6的表達(dá)的檢測，再次RT-PCR技術(shù)對(duì)AE1和pl6的表達(dá)的檢測，通過以上實(shí) 驗(yàn)得出胃泌素抑制胃癌細(xì)胞系A(chǔ)E1和pl6的表達(dá)；2、臨床病理分析胃泌素與AE1和pl6表 達(dá)的相關(guān)性；3、通過MTT實(shí)驗(yàn)顯示胃泌素對(duì)胃癌細(xì)胞活力具有抑制作用。

研究結(jié)果對(duì)探索新的胃竇癌治療方法具有重要的指導(dǎo)意義，胃泌素可能成為潛在的臨床應(yīng)用藥物。