背景及概述

氰基吡咯烷類化合物是一大類具有臨床治療價值的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase lV，DPP-Ⅳ)抑制劑。能高度選擇性地抑制DPP-IV，用于治療2型糖尿病。代表藥物有諾華公司的維他列汀 (vildagliptin)和NVP-DPP728t31，百時美施貴寶公司的沙克列汀 (saxagliptin)和葛蘭素史克公司的地那列汀 (denagliptin)。氰基吡咯烷是該類化合物進入DPP-Ⅳ催化活性部位。與靶酶上關(guān)鍵氨基酸結(jié)合。使這類化合物具有高選擇性和高抑制活性必不可少的結(jié)構(gòu)片段。(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲腈(1)已逐漸成為一類DPP-Ⅳ抑制劑制備和生產(chǎn)重要的合成砌塊(building block)。(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈英文名稱：tert-butyl (2S)-2-cyanopyrrolidine-1-carboxylate，中文別名：(S)-2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，CAS號：228244-04-0，分子式：C10H16N2O2，分子量：196.246。

制備

化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成方法主要有以下2種：1)以L-脯氨酰胺為原料，經(jīng)N-叔丁氧羰基化和酰胺脫水反應(yīng)得到化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈：2)以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N-保護，羧基氨基化，N-脫保護，N-叔丁氧羰基化和酰胺脫水反應(yīng)得到化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈。筆者在上述2條合成路線的基礎(chǔ)上，參考文獻[1]以L-脯氨酸為原料，經(jīng)N-叔丁氧羰基化、羧基氨基化和酰胺脫水反應(yīng)得到化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈。其中制備化合物2的反應(yīng)采用微波輔助合成，制備化合物3的反應(yīng)中延長加料時間，使目標產(chǎn)物總收率達到42．3％。(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 (S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成反應(yīng)式

實驗操作：

(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的合成

在配備有回流冷凝管和尾氣吸收裝置的50 mL圓底燒瓶中投入0．96 g(8．38 mmol)L-脯氨酸、15 mL重蒸的四氫呋喃和0．80 mL(10．06 mmol)二碳酸二叔丁酯。置于微波反應(yīng)儀中，在微波功率為470 W下反應(yīng)10 min。反應(yīng)結(jié)束．冷至室溫，加10 mL水攪拌20 min。加入20 mL飽和食鹽水和20 mL乙酸乙酯，萃取，收集有機層，水層用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物用二異丙基醚重結(jié)晶，得1．38 g(86．0％)白色粉末。

(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺（3）的合成

在配備有溫度計、恒壓滴液漏斗和機械攪拌的三口瓶中加入5．00 g(26．1 mmo])化合物(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸和50 mL重蒸的二氯甲烷。5．38 g(26．1 mmol)N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶于50 mL重蒸的二氯甲烷中，緩慢滴加至上述體系，控制溫度在10-15℃之間，30 min滴加完畢，室溫攪拌1 h。加入20．60 g(260 mmol)碳酸氫銨，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點[移(三氯甲烷)：穢(甲醇)=10：1]。反應(yīng)結(jié)束。過濾，收集濾液，減壓蒸除溶劑。濃縮物用四氫呋喃-二異丙基醚(v／v，1／4)重結(jié)晶，得3．74 g(75。3％)白色粉末，柱層析，二異丙基醚重結(jié)晶得3．12g(62．7％)白色粉末。

(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲腈(1)的合成

在配備有溫度計、氮氣保護裝置和恒壓滴液漏斗的三口瓶中投入1．14g(6 mmol)化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺和14 mL重蒸的四氫呋喃，磁力攪拌10 min．緩慢滴加1．28 mL(9 mmol)三氟乙酸酐。控制溫度在0～5℃之間，滴加完畢，室溫攪拌2h，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點[(三氯甲烷)：(甲醇)=10：1]。反應(yīng)結(jié)束后用飽和碳酸氫鈉調(diào)pH 8-9，攪拌20 rain。加入20 mL乙酸乙酯，萃取，收集有機層，水層用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物用乙酸乙酯-正己烷(v／v，1／5)重結(jié)晶，得0．81g(78．4％)白色粉末。

結(jié)果與討論

1 L-脯氨酸N-叔丁氧羰基化反應(yīng)的探討

二碳酸二叔丁酯的用量和反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

在傳統(tǒng)加熱回流條件下，考察了二碳酸二叔丁酯的用量和反應(yīng)時間對收率和產(chǎn)物性狀的影響。通過實驗，得出n(二碳酸二叔丁酯)：n(L-脯氨酸)=1．2：1。反應(yīng)時間為2 h時為適宜條件。

催化劑對反應(yīng)的影響

加入催化劑4-N,N-二氨基吡啶(DMAP)或三乙胺(TEA)，考察其對反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果表明：在DMAP或TEA的催化下，雖可使此反應(yīng)在室溫下進行。但收率相對于加熱回流沒有提高。甚至改變了產(chǎn)物性狀。而在微波條件下，僅需10 min，收率就可達86．0％，且產(chǎn)物性狀較好。因此，筆者選擇在微波條件下進行此反應(yīng)。

2 羧基氨基化反應(yīng)的探討

對于此步反應(yīng)。筆者嘗試了以下2種方法：

1)參考文獻，通過延長DCC的滴加時間，這樣即使在低投料量時，化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺的收率也已超過文獻值。

2)將化合物(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸先轉(zhuǎn)化為(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰氯再加入銨鹽或通入氨氣。以期獲得化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺。實驗發(fā)現(xiàn)：在通入氨氣條件下，未得到化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺。所得產(chǎn)物經(jīng)MS和’H NMR確證為(S)-1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。改用銨鹽來代替氨氣。最終得到了化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，然而收率只有15％左右。即使加入相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇200(PEG 200)或四丁基溴化銨(TBAB)收率也僅有20％。并且反應(yīng)系統(tǒng)中投入的相轉(zhuǎn)移催化劑不易除去。因此，未采用此種方法。

參考文獻

[1] US2012/214858 A1, 2012 ;