基本信息

2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶呈蓬松的粉末，CAS號是42753-71-9，分子式:C6H8BrN2，分子量:188.0446，熔點為79-84°C(lit.)，沸點是234.3±35.0 °C(預(yù)測)，密度為1.5672 (粗略估測)，折射率為1.5500 (估測)，酸度系數(shù)為4.80±0.37(預(yù)測)。

圖1 2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶

合成

圖2 2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶[1]。

（1）向2-氨基-6-吡啶（2.77 mmol）甲醇溶液（8.5 mL）中緩慢添加NBS（2.83 mmol）部分固體。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在減壓下去除溶劑。用水淬火反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，并用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層并濃縮溶劑，得到2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶，收率：82%，淡棕色固體。

（2）向5L燒瓶中添加31-i（75 g，0.693摩爾）和DCM（2 L），并將溶液冷卻至-5℃。在2小時內(nèi)逐段添加1,3-二溴-5,5-二甲基海因（99 g，0.346 mol），同時將溫度保持在-5°C以下。然后在-5°C下將反應(yīng)攪拌1小時，并通過1H-NMR和TLC進行監(jiān)測。反應(yīng)完成后，用30%Na2SO3冷溶液（120 mL）和鹽水（150 mL）淬火混合物。分離各層并用DCM萃取水溶液。合并的有機層在硫酸鈉上干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠（乙酸乙酯/己烷，1:4體積比）上的快速色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶。收率為131 g。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 3H), 6.03 (br s, 2H), 6.20 (d, 1H, J= 8.46 Hz), 7.43 (d, 1H, J= 8.64 Hz). m/z (ES+) (M+H)+: 189 for C6H7BrN2.

（3）將2-氨基吡啶(1.0 g, 10.638 mmol)和MeCN (10 mL)置于50 mL圓底燒瓶中，在5-10℃冰浴中攪拌。在上述溶液中，加入化學(xué)計量量的BR-S溶液(10ml)[即:NaBr (0.734 g, 7.12 mmol)/ NaBrO3 (0.540 g, 3.60 mmol)的摩爾比為2:1]，然后在冷卻下，在5 mL水中緩慢加入H2SO4 (1.56 g, 15.9 mmol)，持續(xù)30分鐘。[注:用一摩爾的過量酸來抵消胺鹽的形成。采用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)過程。在相同的反應(yīng)條件下，持續(xù)攪拌一定時間。反應(yīng)混合物用NaHCO3或Na2S2O3稀溶液洗滌(使反應(yīng)混合物堿化)，用乙酸乙酯/醚(15 mL × 3)萃取，最后用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯:正己烷(10:90)為洗脫劑，在活性堿性氧化鋁(60-325目)上進行柱層析，得到純凈的5-溴-2-氨基吡啶。物理狀態(tài)為白色固體。收益率82%。

圖3 2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶[2]。

在20-22°C下攪拌，將胺II（16.1 g）和無水乙酸鈉（12.3 g）溶解在126 ml冰乙酸中。然后將混合物冷卻至10-15°C，并在此溫度下滴加7.7 ml溴于21 ml冰乙酸中的溶液。加入全部溴后，在15°C下攪拌混合物1小時。將溶劑蒸餾至幾乎干燥（約150 ml），過濾殘渣，用10 ml冰乙酸洗滌，并在20-25℃下與100 ml水混合。過濾掉VI的不溶性殘留物，用5 ml水沖洗，并在空氣中干燥。副產(chǎn)物VI的產(chǎn)率為2.1 g，熔點為142-143℃[5]。用6 ml 30%NaOH將水濾液堿化至pH 8，過濾出溴衍生物III的無色沉淀物。用5 ml水洗滌產(chǎn)物，用20%乙酸重結(jié)晶，然后干燥得到目標產(chǎn)物5-溴-6-甲基-2-氨基吡啶。產(chǎn)率25克（90%）。mp 80-82℃。

應(yīng)用

2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶是重要的化工原料或中間體, 由于其分子結(jié)構(gòu)具有良好的生物活性, 被廣泛應(yīng)用于吡啶類藥物的合成[3-5]。另外還具有抗菌、抗抑郁、以及殺蟲、除草、抗菌等潛在作用。此外，2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶還可以作為金屬緩蝕劑，因為含多個雜原子能夠更好的在金屬表面配位,當環(huán)上引入供電子基團如氨基、羥基等可增強雜原子與金屬原子的化學(xué)吸附作用力和吸附膜的牢固程度,從而增加其緩蝕性能[6-7]。

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶對水是稍微有危害的不要讓未稀釋或大量的產(chǎn)品接觸地下水、水道或者污水系統(tǒng)，若無政府許可，勿將材料排入周圍環(huán)境。

參考文獻

[1] K. Bell, M. Sunose, K. Ellard, A. Cansfield, J. Taylor, W. Miller, N. Ramsden, G. Bergamini, G. Neubauer, SAR studies around a series of triazolopyridines as potent and selective PI3Kγ inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22(16) (2012) 5257-5263.

[2] T. Glinka, O. Rodny, K.A. Bostian, D.M. Wallace, R.I. Higuchi, C. Chow, C.C. Mak, G. Hirst, B. Eastman, Polybasic carboxamide derivatives as bacterial efflux pump inhibitors and their preparation and use in the treatment of bacterial infection, Mpex Pharmaceuticals, Inc., USA; Rempex Pharmaceuticals, Inc. . 2010, pp. 304 pp., Cont.-in-part of U.S. Ser. No. 116,172.

[3] S. Hameed P, V. Patil, S. Solapure, U. Sharma, P. Madhavapeddi, A. Raichurkar, M. Chinnapattu, P. Manjrekar, G. Shanbhag, J. Puttur, V. Shinde, S. Menasinakai, S. Rudrapatana, V. Achar, D. Awasthy, R. Nandishaiah, V. Humnabadkar, A. Ghosh, C. Narayan, V.K. Ramya, P. Kaur, S. Sharma, J. Werngren, S. Hoffner, V. Panduga, C.N.N. Kumar, J. Reddy, M. Kumar Kn, S. Ganguly, S. Bharath, U. Bheemarao, K. Mukherjee, U. Arora, S. Gaonkar, M. Coulson, D. Waterson, V.K. Sambandamurthy, S.M. de Sousa, Novel N-Linked Aminopiperidine-Based Gyrase Inhibitors with Improved hERG and in Vivo Efficacy against Mycobacterium tuberculosis, J. Med. Chem. 57(11) (2014) 4889-4905.

[4] J. Shen, T. Meng, Z. Zhang, Z. Miao, J. Ding, L. Ma, D. Hu, Y. Zhang, Y. Jin, X. Wang, Pyridino[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolone derivatives as mitosis inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Peop. Rep. China . 2010, p. 30pp.

[5] R. Sink, I. Sosic, M. Zivec, R. Fernandez-Menendez, S. Turk, S. Pajk, D. Alvarez-Gomez, E.M. Lopez-Roman, C. Gonzales-Cortez, J. Rullas-Triconado, I. Angulo-Barturen, D. Barros, L. Ballell-Pages, R.J. Young, L. Encinas, S. Gobec, Design, Synthesis, and Evaluation of New Thiadiazole-Based Direct Inhibitors of Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase (InhA) for the Treatment of Tuberculosis, J. Med. Chem. 58(2) (2015) 613-624.

[6] M. Takahashi, M. Ito, Y. Nokura, T. Tanabe, C. Shimizu, Preparation of fused heterocyclic compounds as pest control agents, Sumitomo Chemical Company, Limited, Japan . 2013, p. 189pp.

[7] J. Zhou, B. Li, F. Hu, B.-F. Shi, Rhodium(III)-Catalyzed Oxidative Olefination of Pyridines and Quinolines: Multigram-Scale Synthesis of Naphthyridinones, Org. Lett. 15(13) (2013) 3460-3463.