背景及概述

Boc-D-纈氨酸可用于制備治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的選擇性CCR1拮抗劑。也用于制備抗利什曼菌制劑，是D-纈氨酸的氨基保護(hù)產(chǎn)物，常見(jiàn)的醫(yī)藥化工中間體。Boc-D-纈氨酸英文名稱(chēng)：(2R)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl amino]butanoic acid，中文別名：N-(叔丁氧羰基)-D-纈氨酸，CAS號(hào)：22838-58-0，分子式：C10H19NO4，分子量：217.262，外觀與性狀：白色至灰白色結(jié)晶粉末，密度：1.079 g/cm3，沸點(diǎn)：341.8oC at 760 mmHg。

制備

在堿性條件下以DL-纈氨酸和氯乙酰氯為原料反應(yīng),減壓蒸干后用乙酸乙酯萃取，經(jīng)活性炭處理、?；窱拆分后得D-纈氨酸。D-纈氨酸經(jīng)二碳酸二叔丁酯的氨基保護(hù)，制備得到目標(biāo)化合物Boc-D-纈氨酸[1]。

圖1 Boc-D-纈氨酸的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

反應(yīng)瓶中加入D-纈氨酸和 20 mL乙酸乙酯及 10 mL 四氫呋喃，將 4.2 g(19.3 mmol)Boc 酸酐加入至反應(yīng)體系中，室溫下攪拌 6 h。薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液旋蒸至干，向殘留液中加入飽和氯化銨溶液，分出有機(jī)相，然后用飽和食鹽水洗滌，干燥、抽濾，旋蒸至干得Boc-D-纈氨酸。

方法二、

D-纈氨酸溶解于100mL的氫氧化鈉水溶液，順序加入200mL四氫呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值為8-9，反應(yīng)12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值為1-2，乙酸乙酯萃取產(chǎn)品3次，每次500mL；合并酯層，用飽和鹽水洗滌2次，每次200m1。用無(wú)水硫酸鈉干燥12h，過(guò)濾，濃縮結(jié)晶，40-50℃烘干，得Boc-D-纈氨酸。

方法三、

取潔凈的三口反應(yīng)瓶，啟動(dòng)攪拌裝置，加入D-纈氨酸、甲醇、二氯甲烷溶液，向L-焦谷氨酸的甲醇-二氯甲烷溶液中加入三乙胺，滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴畢，體系升溫至50℃，開(kāi)啟冷卻回流裝置。反應(yīng)15小時(shí)，薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。待反應(yīng)結(jié)束時(shí)，去掉油浴，減壓蒸除溶劑，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V（乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得化合物Boc-D-纈氨酸。

參考文獻(xiàn)

[1]Organic Process Research and Development, , vol. 9, # 2 p. 185 - 187