背景及概述[1]
間氟碘苯是ABT-869 (Linifanib)的合成原料。ABT-869 (Linifanib)，是一種針對腫瘤組織血管生成環(huán)節(jié)的抗腫瘤候選新藥。它是一種結(jié)構(gòu)新穎的多靶點受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，化學(xué)名為N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲。它可以在納摩爾水平特異性抑制與血管新生密切相關(guān)的多種受體酪氨酸激酶，包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族酪氨酸激酶（TK）活性，是一種多靶點、靶向抗腫瘤藥物，其是目前研究的一系列RTK 抑制劑中最有開發(fā)前景的候選化合物之一。臨床前研究結(jié)果表明，ABT-869可在肺組織中完全抑制KDR磷酸化，也可有效抑制水腫反應(yīng)。其抗腫瘤活性顯著，在不同動物中均表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，
制備[1]
將間氟苯胺（8.0 g，71.8 mmol）加入到盛有150 mL蒸餾水的250 mL三口瓶中，然后加入6M的H2SO4溶液（24 mL，144 mmol），在冰鹽浴中控溫0-2℃下滴加NaNO2（5.2 g，74.4 mmol）水溶液 (25 mL)，攪拌至體系澄清后，滴加KI（23.4 g，141.6 mmol）水溶液 (30 mL)，滴加完畢后自然升至室溫，攪拌過夜。次日將50 mL硫代硫酸鈉飽和溶液加入到體系中攪拌30分鐘后用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水（30mL）洗滌，無水Na2SO4干燥后濃縮得到油狀物間氟碘苯（14.7 g，收率92%）。該化合物無需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。實驗數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ: 6.98-7.03 (m, 2H)，7.37-7.43 (m, 1H)，7.42-7.48 (m, 1H); HR-MS (ESI) calcd for C6H5FI [M+H]+ 223.0089, found 223.0091.
應(yīng)用[1]
間氟碘苯合成ABT-869 (Linifanib)的方法如下：
（1）制備2-氟-6-碘苯甲酸(4)
間氟碘苯(3)在惰性氣體保護(hù)下加入盛有有機(jī)溶劑的反應(yīng)器中，控溫于-75~-80℃，緩慢滴加堿液。該溫度下攪拌，緩慢通入或加入碳源至體系中，待體系有固體生成時停止通氣。然后向體系中加入水終止反應(yīng)。減壓蒸出溶劑后，用鹽酸調(diào)體系pH=3-4，產(chǎn)生白色粘稠物。靜置，棄去上層清夜，下層經(jīng)真空干燥后得化合物4。可直接用于下一步反應(yīng)。 該步反應(yīng)中所用堿液為烷基鋰，氨基鋰類堿，優(yōu)選二異丙基氨基鋰，所用碳源為二氧化碳或碳酸二甲酯中的一種。所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、1,3-二氧五環(huán)、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一種。
（2）制備2-氟-6-碘苯甲酰胺(5)
將2-氟-6-碘苯甲酸用有機(jī)溶劑溶解，然后加入縮水劑和催化劑攪拌均勻后再加入濃氨水，室溫下攪拌反應(yīng)，薄層跟蹤檢測至反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸出溶劑，用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相依次用飽和氯化鈉和純水洗滌，合并有機(jī)相，干燥，濃縮至干，得到白色固體化合物5。該步反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、1,3-二氧五環(huán)、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種；所用的縮水劑為羰基二咪唑（CDI）、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（EDCI）、二異丙基碳二亞胺（DIC）、4-(4, 6-二甲氧基三嗪)-4-甲基嗎啉氯化物（DMT-MM）中的一種或幾種，優(yōu)選1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（EDCI）、二異丙基碳二亞胺（DIC）；所用催化劑為4-N, N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑（HOBt）、4-吡咯烷基吡啶（4-PPY）、N-羥基琥珀酸亞胺（HOSu）、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑（HOAt）中的一種或幾種，優(yōu)選4-N, N-二甲基吡啶（DMAP）或1-羥基苯并三氮唑（HOBt）。縮水劑與催化劑重量比為1:1～1:0.01，優(yōu)選1:0.01。
（3）制備2-氟-6-碘苯甲腈(6)
用無水有機(jī)溶劑溶解2-氟-6-碘苯甲酰胺于反應(yīng)器中，隨后加入有機(jī)堿，室溫攪拌滴加三氟乙酸酐，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)后加入水淬滅反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，析出白色固體，過濾，真空干燥，得白色固體化合物6。該步反應(yīng)中所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種；有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺、乙二胺、二異丙基乙胺中的一種。2-氟-6-碘苯甲酰胺：三氟乙酸酐摩爾比為1.0：1.01～2.0。
（4）制備1H-3-氨基-4-碘吲唑(7)
將2-氟-6-碘苯甲腈加入到有機(jī)溶劑中溶解，室溫下滴加水合肼，然后沖入惰性氣體，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，停止加熱，減壓蒸出有機(jī)溶劑后加少量水，析出固體，過濾，干燥，得到淺黃色固體化合物7。所用溶劑為小于四個碳的醇類，優(yōu)選正丁醇。
（5） 1-( 2-氟-5-甲基苯基) -3-[4-( 4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜環(huán)硼乙烷-2-基)苯基]脲( 10)的合成
用有機(jī)溶劑分散化合物8，控溫在45-50℃，緩慢滴加異氰酸酯9，攪拌反應(yīng)，高效液相跟蹤監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。降溫至有固體析出，過濾，干燥后得白色固體化合物10。所用有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種，優(yōu)選甲苯。
（6）1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基) 脲(1)的合成
將3-氨基-4-碘吲唑（7）用有機(jī)溶劑溶解后加入到超聲波反應(yīng)器中，然后加入化合物10，無機(jī)堿，催化劑二(三苯基膦)二氯化鈀和少許水，升溫至60-70℃，攪拌下開啟超聲波反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液用有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相依次用飽和食鹽水和純水洗滌，干燥后脫色，濃縮得淡黃色粉末化合物1，經(jīng)乙腈重結(jié)晶后得ABT-869純品，HPLC純度99.42%。
參考文獻(xiàn)
[1] [中國發(fā)明] CN201410121685.5 化合物ABT-869的制備方法